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2020年(nián)度“十大突破性技術(shù)”，新藥研發領域占三項！

Date：2020-03-05


從(cóng)2001年(nián)起，《麻省理工(gōng)科技評論》（MIT Technology Review）都(dōu)會在每年(nián)的年(nián)初評選年(nián)度“十大突破性技術(shù)”。近日，2020年(nián)度“十大突破性技術(shù)”預測名單如(rú)期而至，榜單涵蓋了(le)新藥研發、數(shù)字貨币、微(wēi)型人(rén)工(gōng)智能(néng)、互聯網技術(shù)等多個領域。這(zhè)些技術(shù)之所以能(néng)夠入選，是因為(wèi)它們有望對解決重要(yào)問(wèn)題産生真正的影響，我們的生活和(hé)工(gōng)作(zuò)方式也有望因它們的到來而改變。在本文中，醫(yī)藥觀瀾将帶您了(le)解下(xià)新藥研發領域的三大技術(shù)——超個性化藥物(wù)、抗衰老(lǎo)藥物(wù)、人(rén)工(gōng)智能(néng)發現藥物(wù)分子。

1. 超個性化藥物(wù)

在剛剛過去的“國(guó)際罕見(jiàn)病日”，罕見(jiàn)病再一(yī)次引發了(le)全社會的廣泛關注。據統計，全球目前已知的罕見(jiàn)病有7000多種，但(dàn)有藥可(kě)治的罕見(jiàn)病僅有6%左右。而在這(zhè)些無藥可(kě)治的罕見(jiàn)病中，還有一(yī)些極其罕見(jiàn)的緻命疾病，它們隻發生在1個或幾個人(rén)身上(shàng)，連研究它的科學家都(dōu)沒有，患者最終也往往難逃“死神”的魔掌。但(dàn)是超個性化藥物(wù)的出現有望使這(zhè)種情況在未來逐漸得到改變，因為(wèi)它是為(wèi)單個患者量身定制的創新療法。發生在小女(nǚ)孩米拉（Mila）身上(shàng)的故事就是這(zhè)樣一(yī)個真實的案例。
2016年(nián)，6歲的米拉患上(shàng)了(le)Batten病（Batten disease）。這(zhè)是一(yī)種非常罕見(jiàn)的遺傳性神經退行(xíng)性疾病，它不但(dàn)漸漸剝奪了(le)米拉的視(shì)力和(hé)行(xíng)走能(néng)力，而且還讓她每天遭受十多次癫痫發作(zuò)的折磨。對于所有像米拉一(yī)樣确診的兒童，得上(shàng)Batten病幾乎等同于被判了(le)死刑，因為(wèi)無藥可(kě)治。但(dàn)是米拉的父母并沒有放棄，他(tā)們找到了(le)波士頓兒童醫(yī)院專攻兒科遺傳學的神經內(nèi)科教授Timothy Yu博士。Yu博士團隊通(tōng)過基因組測序分析找到了(le)導緻米拉患病的突變基因，并在不到一(yī)年(nián)的時(shí)間(jiān)內(nèi)開(kāi)發出了(le)隻針對米拉一(yī)個人(rén)的ASO療法——“Milasen”，相關研究結果也發表在了(le)《新英格蘭醫(yī)學雜(zá)志》（NEJM）上(shàng)。米拉病情目前雖尚未痊愈，但(dàn)症狀已得到緩解：不但(dàn)癫痫發作(zuò)減少(shǎo)，還可(kě)以在協助下(xià)站立和(hé)行(xíng)走。 

雖然超個性化療法有望為(wèi)身患絕症的人(rén)帶來一(yī)線希望，但(dàn)是《麻省理工(gōng)科技評論》也在文章(zhāng)中提到了(le)這(zhè)些患者數(shù)為(wèi)1（N-of-one）的潛在治療方案所面臨的挑戰：“它幾乎與現行(xíng)的新藥研發、測試和(hé)銷售理念背道(dào)而馳。當這(zhè)些藥物(wù)隻幫助了(le)一(yī)個人(rén)，卻需要(yào)投入龐大的團隊來設計和(hé)制造時(shí)，誰來為(wèi)它們買單呢？”

2. 抗衰老(lǎo)藥物(wù)  

随着年(nián)齡的增長(cháng)，人(rén)體內(nèi)會積累一(yī)些衰老(lǎo)細胞。衰老(lǎo)細胞可(kě)以産生低(dī)水平的炎症，抑制正常的細胞修複機制，并為(wèi)鄰近細胞創造一(yī)個有毒的環境。而抗衰老(lǎo)藥物(wù)（Senolytics）可(kě)以特異性地(dì)誘導衰老(lǎo)細胞的凋亡。2019年(nián)9月，梅奧診所（Mayo Clinic）的科研人(rén)員(yuán)，第一(yī)次在人(rén)體試驗中發現抗衰老(lǎo)藥物(wù)能(néng)夠成功清除衰老(lǎo)細胞，邁出了(le)從(cóng)動物(wù)實驗到人(rén)體試驗這(zhè)一(yī)步。目前，第一(yī)波新型抗衰老(lǎo)藥物(wù)已經開(kāi)始在人(rén)體進行(xíng)測試，雖然還不能(néng)延長(cháng)壽命，但(dàn)有望通(tōng)過延緩或逆轉衰老(lǎo)的基本過程來治療特定的疾病。

2019年(nián)6月，總部位于舊(jiù)金(jīn)山(shān)的生物(wù)醫(yī)藥公司Unity Biotechnology公布了(le)其在研抗衰老(lǎo)藥物(wù)UBX0101治療中重度的膝關節骨性關節炎（OA）的1期臨床試驗積極結果。UBX0101是一(yī)種抗凋亡蛋白——鼠雙小蛋白2的小分子抑制劑，有預防甚至逆轉OA進展的潛力。動物(wù)模型研究發現：将UBX0101注射入小鼠關節腔內(nèi)，可(kě)選擇性地(dì)殺傷衰老(lǎo)細胞，抑制關節軟骨侵蝕，并減少(shǎo)疼痛以及OA炎症标志物(wù)的表達。1期臨床試驗結果顯示：在滑液中測量的生物(wù)标志物(wù)的改變，與衰老(lǎo)細胞的消除和(hé)組織環境的潛在改善一(yī)緻。UBX0101更大規模的臨床試驗結果預計将在2020年(nián)下(xià)半年(nián)公布。同時(shí)Unity Biotechnology公司還在開(kāi)發治療眼睛和(hé)肺部等老(lǎo)年(nián)性疾病的類似藥物(wù)。
除了(le)Unity Biotechnology之外(wài)，一(yī)家名為(wèi)Alkahest的生物(wù)技術(shù)公司正在嘗試向患者注射年(nián)輕人(rén)血液中的某些成分，以期能(néng)夠阻止輕度和(hé)中度阿爾茨海(hǎi)默氏病患者的認知和(hé)功能(néng)性能(néng)力下(xià)降。Alkahest公司的這(zhè)款在研療法名字為(wèi)GRF6019，GRF6019由從(cóng)年(nián)輕人(rén)血漿中提取的特定蛋白成分構成，在動物(wù)模型中可(kě)以刺激神經細胞的産生和(hé)提高認知能(néng)力，并緩解神經炎症。2019年(nián)8月，Alkahest公司公布了(le)GRF6019治療輕度至中度阿爾茨海(hǎi)默病患者的2期臨床試驗積極結果，結果顯示：GRF6019的安全性、耐受性良好，認知能(néng)力測試顯示受試者在為(wèi)期6個月的試驗中沒有出現認知能(néng)力下(xià)降。

此外(wài)，2019年(nián)12月，德雷克塞爾大學醫(yī)學院(Drexel University College of Medicine)的研究人(rén)員(yuán)還在嘗試研究一(yī)種含有免疫抑制藥物(wù)雷帕黴素(rapamycin)的面霜，看(kàn)它能(néng)否延緩人(rén)類皮膚的衰老(lǎo)。  

這(zhè)些試驗反映了(le)研究人(rén)員(yuán)正在加大努力，以研究與衰老(lǎo)相關的許多疾病（例如(rú)心髒病，關節炎，癌症和(hé)癡呆症）是否可(kě)以被破解以推遲它們的發作(zuò)。

3. 人(rén)工(gōng)智能(néng)發現藥物(wù)分子

衆所周知，新藥研發之路并非坦途。每一(yī)款上(shàng)市新藥的背後，都(dōu)是平均10多年(nián)的漫長(cháng)道(dào)路，以及20多億美元的高昂開(kāi)支，而早期藥物(wù)發現就占去了(le)将近一(yī)半的成本。而人(rén)工(gōng)智能(néng)的出現，則有望提升尋找到候選藥物(wù)分子的速度，并減少(shǎo)所需的成本。
2019年(nián)9月，來自(zì)Insilico Medicine、藥明(míng)康德、以及多倫多大學的科學家們在《自(zì)然》子刊Nature Biotechnology上(shàng)發表了(le)一(yī)篇文章(zhāng)，介紹了(le)他(tā)們是如(rú)何利用人(rén)工(gōng)智能(néng)技術(shù)快(kuài)速找到了(le)新藥候選分子。

據介紹，為(wèi)了(le)尋找到潛在的DDR1抑制劑，研究人(rén)員(yuán)們開(kāi)發了(le)一(yī)種機器學習算法，用于設計新藥分子。在對數(shù)據庫進行(xíng)優化之後，研究人(rén)員(yuán)們使用了(le)強化學習的方法，初步得到了(le)大約3萬個不同的結構，并從(cóng)進一(yī)步的篩選結果中随機挑選出了(le)40個結構，其中39個具有新穎性。随後科學家們根據合成的難易程度，挑選出了(le)6個分子，用作(zuò)後續的體外(wài)與體內(nèi)實驗。其中1中化合物(wù)在動物(wù)實驗中表現出了(le)令人(rén)滿意的藥代動力學特性。從(cóng)選擇一(yī)個靶點，到形成潛在的新藥候選分子，僅僅用了(le)21天。而且，在人(rén)工(gōng)智能(néng)技術(shù)與研發人(rén)員(yuán)的協同下(xià)，在選定靶點的46天後，新篩選出的分子就完成了(le)初步的生物(wù)學驗證。

藥物(wù)發現領域的化學家們經常會去構想一(yī)種新的分子，這(zhè)是一(yī)門藝術(shù)，背後需要(yào)經過多年(nián)經驗的磨練和(hé)敏銳的直覺。而人(rén)工(gōng)智能(néng)的出現則使“藝術(shù)家”們多了(le)一(yī)個想象和(hé)發揮的空間(jiān)。


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