本文由藥明(míng)康德內(nèi)容團隊編輯
随着導緻COVID-19的新型冠狀病毒在世界範圍的廣泛傳播，它對人(rén)類健康的潛在威脅也愈發嚴重。科學家和(hé)研發人(rén)員(yuán)一(yī)直在與病毒賽跑，以期盡快(kuài)了(le)解這(zhè)一(yī)新型病毒，并開(kāi)發防治它的有效療法和(hé)疫苗。為(wèi)了(le)支持當前的研發活動，美國(guó)化學會（American Chemistry Society, ACS）近日發布了(le)一(yī)篇深度報告，對已經發布的與冠狀病毒研發相關的科學信息進行(xíng)了(le)深度盤點。
這(zhè)篇報告不但(dàn)描述了(le)多種“老(lǎo)藥新用”的候選療法，還基于與冠狀病毒研究相關的專利信息，對研發早期的小分子化合物(wù)、抗體、細胞因子、RNA療法，以及疫苗進行(xíng)了(le)盤點，可(kě)謂幹貨滿滿。作(zuò)者表示，這(zhè)一(yī)報告中的信息為(wèi)正在進行(xíng)的療法和(hé)疫苗研發活動提供了(le)堅實的知識基礎。今天，藥明(míng)康德內(nèi)容團隊将與讀者分享這(zhè)篇報告關于潛在療法的主要(yào)內(nèi)容。
發現靶點是開(kāi)發具有高度靶點特異性的藥物(wù)和(hé)/或“老(lǎo)藥新用”治療新冠病毒感染的重要(yào)一(yī)步。下(xià)面的表格列舉了(le)冠狀病毒感染過程中的潛在靶點，它們在病毒感染中的作(zuò)用，以及針對這(zhè)些靶點的一(yī)些代表性已有療法或候選療法。
3CLpro和(hé)PLpro是兩種病毒蛋白酶，它們在将病毒多肽切割為(wèi)功能(néng)性單位，協助病毒在細胞內(nèi)複制和(hé)包裝過程中起到重要(yào)作(zuò)用。多種抗HIV藥物(wù)靶向這(zhè)一(yī)機制，例如(rú)洛匹那(nà)韋和(hé)利托那(nà)韋。
RdRp是負責病毒RNA合成的RNA聚合酶，它能(néng)夠被已有的抗病毒藥物(wù)和(hé)候選藥物(wù)阻斷，其中包括瑞德西(xī)韋。
病毒S蛋白和(hé)宿主ACE2受體的相互作(zuò)用，引發細胞通(tōng)過內(nèi)吞将病毒吞入細胞內(nèi)。廣譜抗病毒藥物(wù)阿比多爾旨在防治病毒進入宿主細胞，在治療流感方面已經産生了(le)療效。
宿主産生的TMPRSS2蛋白酶在對S蛋白的蛋白水解處理過程中起到重要(yào)作(zuò)用，它能(néng)夠促進S蛋白與ACE2受體結合。在體外(wài)試驗中，已經在臨床試驗中得到驗證的TMPRSS2抑制劑甲磺酸卡莫司他(tā)能(néng)夠阻斷新冠病毒進入人(rén)類細胞。
ACE2除了(le)作(zuò)為(wèi)新冠病毒入侵的受體以外(wài)，還對調節血壓和(hé)體內(nèi)液體和(hé)電解質平衡具有重要(yào)作(zuò)用。ACE2催化血管緊張素II（angiotensin II）降解為(wèi)血管緊張素（angiotensin）。血管緊張素II通(tōng)過與AT1受體結合，起到收縮血管的作(zuò)用，而血管緊張素通(tōng)過與AT2受體結合，起到舒張血管的作(zuò)用。血管緊張素II和(hé)血管緊張素之間(jiān)的平衡至關重要(yào)。靶向這(zhè)些靶點的候選藥物(wù)（例如(rú)L-163491：部分AT1受體結合劑和(hé)部分AT2受體激動劑）可(kě)能(néng)緩解新冠病毒導緻的肺部損傷。
2、與關鍵靶點蛋白相關的專利和(hé)候選藥物(wù)
通(tōng)過對美國(guó)化學會的專利數(shù)據庫和(hé)化合物(wù)數(shù)據庫的搜索，研究人(rén)員(yuán)發現多項與上(shàng)述關鍵性蛋白相關的專利和(hé)治療性化合物(wù)。其中，3CLpro和(hé)RdRp兩個靶點吸引了(le)更多研發人(rén)員(yuán)的關注，靶向它們的潛在化合物(wù)也更多。這(zhè)可(kě)能(néng)是因為(wèi)SARS冠狀病毒也包含3CLpro和(hé)RdRp。
3.治療COVID-19的“老(lǎo)藥新用”
由于新冠病毒是一(yī)種新發現的病原體，目前尚沒有針對它的特異性藥物(wù)。因此，“老(lǎo)藥新用”成為(wèi)短期內(nèi)一(yī)種經濟和(hé)有效的療法開(kāi)發策略。基于新冠病毒的基因組序列以及蛋白結構，研發人(rén)員(yuán)正在迅速嘗試一(yī)系列已有藥物(wù)治療COVID-19患者的療效。下(xià)面的表格總結了(le)這(zhè)些藥物(wù)的信息，以及它們活性的潛在機制。
鑒于“老(lǎo)藥新用”已經在多篇文章(zhāng)中進行(xíng)過介紹，本文不再贅述。
4.研發管線中靶向關鍵蛋白靶點的小分子化合物(wù)
除了(le)多種商業化的抗病毒藥物(wù)以外(wài)，目前處于研發階段的很(hěn)多小分子化合物(wù)針對SARS和(hé)MERS病毒的多種關鍵蛋白産生了(le)顯著的抑制效果。這(zhè)些候選藥物(wù)大多抑制病毒蛋白酶或RdRp。由于新冠病毒和(hé)SARS冠狀病毒具有高水平的相似性。這(zhè)些化合物(wù)可(kě)能(néng)可(kě)以用于治療新冠病毒感染。其中包括，benzopurpurin B, C-467929, C-473872, NSC-306711 和(hé)N-65828。N-65828是一(yī)款名為(wèi)NSP15的病毒核糖核酸內(nèi)切酶抑制劑，在細胞培養中能(néng)夠降低(dī)SARS病毒的感染能(néng)力。
▲研發管線中靶向關鍵靶點的部分小分子化合物(wù)（圖片來源：參考資料[1]）
化合物(wù)C21和(hé)CGP-42112A是兩種AT2受體激動劑。L-163491具有雙重作(zuò)用，是AT2受體的部分激動劑和(hé)AT1受體的部分拮抗劑。
5.發現其它小分子化合物(wù)的策略
除了(le)上(shàng)述這(zhè)些化合物(wù)以外(wài)，可(kě)能(néng)還有其它小分子化合物(wù)具有對冠狀病毒的潛在治療和(hé)藥理活性。
基于上(shàng)述化合物(wù)，研究人(rén)員(yuán)對CAS化合物(wù)注冊庫進行(xíng)篩選，他(tā)們發現了(le)與上(shàng)述化合物(wù)具有60%結構相似性，并且符合裏賓斯基五規則（Lipinski’s rule of 5）的小分子化合物(wù)。下(xià)面的表格列舉了(le)其中部分同時(shí)标注了(le)特定藥理學活性或者治療用途的化合物(wù)。
雖然這(zhè)些化合物(wù)需要(yào)更多研究來證明(míng)它們的效果，但(dàn)是這(zhè)一(yī)搜索方式展現了(le)一(yī)種快(kuài)速發現COVID-19潛在療法的策略。
6.治療冠狀病毒相關疾病的生物(wù)制品
使用生物(wù)制品能(néng)夠拓寬治療COVID-19的治療選擇，并且利用SARS和(hé)MERS爆發時(shí)積累的研究經驗。基于對CAS數(shù)據庫的搜索，研究人(rén)員(yuán)發現超過500項專利申請(qǐng)，描述使用四種不同生物(wù)制品治療或預防SARS和(hé)MERS。其中疫苗開(kāi)發最多（363項），然後是治療性抗體（99項），幹擾RNA（35項）和(hé)細胞因子（22項）。
7.抗體
99項抗體專利中描述了(le)治療/診斷SARS和(hé)MERS的抗體信息。其中23項為(wèi)SARS特異性抗體，17項為(wèi)MERS特異性抗體，21項為(wèi)診斷用抗體。下(xià)面的表格列舉了(le)在研SARS病毒治療性抗體的靶點分析。結果表明(míng)超過90%的抗體靶向病毒的S蛋白（包括受體結合域）。這(zhè)些數(shù)據顯示，S蛋白是開(kāi)發新冠病毒抗體的一(yī)個潛在靶點。
▲治療SARS的潛在抗體療法分析（圖片來源：參考資料[1]）
另外(wài)有38項專利涉及其它抗病毒抗體，它們可(kě)能(néng)在治療SARS或MERS時(shí)産生作(zuò)用。這(zhè)包括靶向IL-6/IL-6R，TLR3， CD16， ITAM， DC-SIGN， ICAM-3，IP-10/CXCL10， MCP·1等細胞因子和(hé)趨化因子的抗體。細胞因子風(fēng)暴被認為(wèi)和(hé)COVID-19患者的疾病嚴重程度相關。收入重症監護室（ICU）的患者通(tōng)常促炎症細胞因子水平升高。靶向這(zhè)些因子的抗體可(kě)能(néng)降低(dī)患者的炎症反應。
8.細胞因子
細胞因子是介導對病原體的免疫反應的小分子量蛋白。不同細胞因子的生産水平對機體消滅入侵病原體的能(néng)力至關重要(yào)。在病毒感染時(shí)，機體生成的最顯著的細胞因子是幹擾素（IFNs），它們可(kě)以影響病毒的複制。因為(wèi)這(zhè)一(yī)功能(néng)，幹擾素和(hé)幹擾素融合蛋白在過去20年(nián)中被用于治療病毒感染。研究人(rén)員(yuán)發現，有不少(shǎo)專利涉及使用幹擾素治療SARS感染，其中包括重組幹擾素，IFN-ω，IFN-λ1，2，3，和(hé)幹擾素-人(rén)類血清白蛋白（albumin）融合蛋白。
9.RNA療法
RNA幹擾（RNAi）是一(yī)種天然的生物(wù)過程，小段RNA序列通(tōng)過域mRNA上(shàng)的特定序列互補結合，能(néng)夠抑制基因的表達或轉譯。自(zì)從(cóng)RNAi現象在上(shàng)世紀90年(nián)代被發現以來，它成為(wèi)一(yī)種靜默/抑制與病毒毒性和(hé)病理發生相關基因的常見(jiàn)手段。CAS數(shù)據庫中有35項專利涉及使用RNAi治療SARS感染。其中28項專利使用siRNA，3項使用反義寡核苷酸（ASO）。siRNA的優勢在于可(kě)以靶向與病毒相關的多種基因，已有專利中開(kāi)發的siRNA靶向的病毒基因包括S，M，N，E基因以及編碼RNA聚合酶的基因等。
結語
作(zuò)者表示，COVID-19疫情的爆發再次證明(míng)，RNA病毒通(tōng)過變異和(hé)遺傳重組，以及跨物(wù)種傳播，能(néng)夠對世界人(rén)民的健康産生嚴重威脅。即使經曆過SARS和(hé)MERS的爆發，世界仍然缺乏控制目前COVID-19疫情爆發的有效手段。
我們必須協力開(kāi)發治療已有和(hé)未來潛在冠狀病毒感染的有效藥物(wù)和(hé)疫苗，這(zhè)樣才能(néng)降低(dī)它們對全球健康系統和(hé)人(rén)類生命的影響。由于時(shí)間(jiān)緊迫，目前“老(lǎo)藥新用”成為(wèi)治療COVID-19的主要(yào)手段。然而，長(cháng)期的藥物(wù)開(kāi)發目标應該包括能(néng)夠對不同冠狀病毒産生廣譜療效的治療方法，以及緩解疾病症狀，防治死亡的手段。這(zhè)一(yī)報告中列舉的潛在藥物(wù)，可(kě)能(néng)成為(wèi)未來藥物(wù)開(kāi)發的起點。
參考資料：
[1] Liu et al, (2020). Research and Development on Therapeutic Agents and Vaccines for COVID-19 and Related Human Coronavirus Diseases. ACS Cent. Sci., https://doi.org/10.1021/acscentsci.0c00272
[2] Can old drugs take down a new coronavirus? Retrieved March 15, 2020,
from https://cen.acs.org/sections/coronavirus/biological-chemistry/infectious-disease/coronavirus-drug-repurposing.html
注：本文旨在介紹醫(yī)藥健康研究進展，不是治療方案推薦。如(rú)需獲得治療方案指導，請(qǐng)前往正規醫(yī)院就診。
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