本文由醫(yī)藥魔方團隊編輯
2019年(nián)以來，基因療法、RNA幹擾療法、雙特異性抗體、抗體偶聯藥物(wù)等創新療法風(fēng)起雲湧，取得一(yī)個個重大突破，或有驚豔臨床數(shù)據，或有大額交易并購，或有裏程碑式監管機構批準。這(zhè)些基于生物(wù)學靶點的創新療法，推動了(le)臨床治療手段的進步，改善了(le)患者的生活質量。

一(yī)個熱(rè)門靶點算不算成功，開(kāi)發階段的亮眼臨床數(shù)據固然重要(yào)，但(dàn)最終還是靠商業化銷售後的市場業績說話。我們今天再把目光(guāng)彙聚在近些年(nián)關注度極高的熱(rè)門靶點新藥的市場表現上(shàng)。
1.PD-L1和(hé)PD-1：PD-L1和(hé)PD-1是配體和(hé)受體的關系，二者識别結合後會給腫瘤細胞提供一(yī)條逃脫免疫系統殺傷的“生路”。具體來說，PD-L1主要(yào)表達在腫瘤細胞表面，PD-1主要(yào)表達在T細胞表面，當PD-L1與PD-1結合後，則讓T細胞活性受到抑制而失去原有的殺傷作(zuò)用，腫瘤便得以生長(cháng)。靶向PD-1/PD-L1的腫瘤免疫療法也掀開(kāi)了(le)腫瘤臨床治療的新篇章(zhāng)。

自(zì)2014年(nián)以來，全球共批準上(shàng)市了(le)10款PD-1/PD-L1藥物(wù)，其中包括4款隻在中國(guó)上(shàng)市的國(guó)産PD-1單抗。譽衡藥業的賽帕利單抗也于2月18日在中國(guó)遞交了(le)上(shàng)市申請(qǐng)。PD-1/PD-L1賽道(dào)愈發擁擠，但(dàn)是這(zhè)類藥物(wù)的市場規模擴張速度也讓人(rén)驚訝，短短5年(nián)內(nèi)已經超過230億美元。

 

注：君實拓益（特瑞普利單抗）2019年(nián)銷售額7.75億元（約1.1億美元）；小野制藥Opdivo在日本市場2018财年(nián)銷售額906億日元（約8.6億美元），2019财年(nián)數(shù)據尚未披露。

從(cóng)具體品種來看(kàn)，Keytruda已經成為(wèi)年(nián)銷售額超過100億美元的大藥，領先優勢難以撼動。O藥增長(cháng)停滞，暫居市場第2位。T藥、I藥是PD-1/PD-L1賽道(dào)的第2集團軍，追趕O藥的增長(cháng)勢頭強勁。國(guó)産PD-1的銷售業績還未完全公開(kāi)，僅從(cóng)君實7.75億元的表現來看(kàn)，中國(guó)市場的容納空間(jiān)非常可(kě)觀。

2.GLP-1R：胰高血糖素樣肽1（GLP-1）是人(rén)體胃腸道(dào)黏膜天然分泌的一(yī)種“腸促胰素”，可(kě)以與胰島細胞上(shàng)的受體結合并刺激胰島素分泌，進而産生降低(dī)血糖的作(zuò)用。GLP-1受體激動劑類降糖藥物(wù)的優點在于低(dī)血糖事件的發生率明(míng)顯低(dī)于胰島素，而且可(kě)以減少(shǎo)食物(wù)攝取和(hé)延緩胃排空，有利于控制體重，可(kě)以保護胰島β細胞功能(néng)。
雖然GLP-1R不算是一(yī)個新靶點了(le)，但(dàn)是憑借降糖和(hé)減重的雙重效果以及可(kě)以每周給藥1次的便捷性，長(cháng)效GLP-1受體激動劑的開(kāi)發成為(wèi)熱(rè)點，并且從(cóng)市場表現來看(kàn)，也是降糖藥市場表現最好（增幅最快(kuài)）的一(yī)個細分領域。截至目前，全球共批準了(le)8款GLP-1R激動劑上(shàng)市，其中可(kě)以每周注射1次的長(cháng)效GLP-1R激動劑有4款，分别是阿必魯肽（GSK）、度拉糖肽（禮來）、索馬魯肽（諾和(hé)諾德）、洛塞那(nà)肽（豪森）。

 

GLP-1R激動劑類降糖藥的整體市場規模接近100億美元。諾和(hé)諾德依靠利拉魯肽和(hé)索馬魯肽占據51%的份額，禮來憑借度拉糖肽（Trulicity）占據42%的份額。兩家公司牢牢統治着GLP-1R藥物(wù)市場，這(zhè)也使得GSK的阿必魯肽生不逢時(shí)，賽諾菲黯然決定放棄糖尿病的新藥研發。

禮來Trulicity的2019年(nián)銷售額是41.28億美元，是目前最暢銷的GLP-1R藥物(wù)，不過諾和(hé)諾德的Ozempic在上(shàng)市第2年(nián)後也快(kuài)速達到16.85億美元的高度，口服劑型Rybelsus在推向市場的短時(shí)間(jiān)內(nèi)也獲得了(le)700萬美元的銷售收入。度拉糖肽和(hé)索馬魯肽成為(wèi)未來糖尿病藥物(wù)市場最受關注的一(yī)組對手。

3.BTK：布魯頓酪氨酸蛋白激酶（Bruton’s tyrosine kinase，BTK）是B細胞受體通(tōng)路重要(yào)信号分子，在B淋巴細胞的各個發育階段表達 ,參與調控B細胞的增殖、分化與凋亡，在惡性B細胞的生存及擴散中起着重要(yào)作(zuò)用，是目前針對B細胞類腫瘤及B細胞類免疫疾病的研究熱(rè)點。

全球目前共有3款BTK抑制劑上(shàng)市，市場規模超過80億美元，但(dàn)市場份額幾乎被伊布替尼獨占。艾伯維擁有伊布替尼的美國(guó)市場商業權利，在2015年(nián)花費(fèi)210億美元巨資收購獲得該項權益後，目前已經從(cóng)伊布替尼身上(shàng)累計獲得了(le)134.23億美元的銷售收入，預計到2021年(nián)底就能(néng)收回當初的收購成本。

 

阿斯利康同樣是通(tōng)過巨資收購獲得了(le)BTK抑制劑Calquence的商業權利。2019年(nián)11月Calquence的适應症從(cóng)較小人(rén)群的套細胞淋巴瘤擴展到較大人(rén)群的CLL/SLL，而且是一(yī)線療法。Calquence的銷售收入在2019年(nián)有了(le)比較好的擴張勢頭，2020年(nián)業績預計會有更大提升。

百濟神州的澤布替尼是全球上(shàng)市的第3款BTK抑制劑，由于獲得FDA批準的時(shí)間(jiān)尚短，具體業績未見(jiàn)百濟神州财報披露。澤布替尼用于治療複發/難治性套細胞淋巴瘤和(hé)慢(màn)性淋巴細胞白血病或小淋巴細胞淋巴瘤患者的兩項新藥上(shàng)市申請(qǐng)（NDA）在國(guó)內(nèi)已被NMPA納入優先審評，正在審評過程中。
4.CDK4/6：CDK4/6 是調節細胞周期的關鍵因子，能(néng)夠觸發細胞周期從(cóng)生長(cháng)期(G1 期)向 DNA 複制期(S 期)轉變，CDK4/6 抑制劑将細胞周期阻滞于G1期，從(cóng)而起到抑制腫瘤細胞增殖的作(zuò)用。

在所有乳腺癌患者中，激素受體陽性（HR+）、HER2陰性（HER2-）乳腺癌患者占到約75%，這(zhè)類患者通(tōng)常采用內(nèi)分泌療法，但(dàn)治療效果受到耐藥的限制。CDK4/6抑制劑的出現改變了(le)HR+/HER2-乳腺癌患者的治療結局，可(kě)以有效克服或延遲內(nèi)分泌抵抗的出現，為(wèi)患者争取更長(cháng)的生存時(shí)間(jiān)。

 

當前全球共批準3款CDK4/6抑制劑上(shàng)市，市場規模超過60億美元，其中輝瑞Ibrance獨占82.4%，first in class的市場先發優勢明(míng)顯。禮來Verzenio和(hé)諾華Kisqali在2019年(nián)都(dōu)有很(hěn)明(míng)顯的增長(cháng)，目前也不相上(shàng)下(xià)。

在上(shàng)述3款藥物(wù)之外(wài)，全球進展最快(kuài)的CDK4/6抑制劑是恒瑞的SHR6390，目前處于III期階段。其他(tā)公司項目都(dōu)處于II期之前階段。
5.JAK：JAK激酶是細胞內(nèi)非受體酪氨酸激酶家族，有JAK-1、JAK-2、JAK-3和(hé)TYK-2四個成員(yuán)。JAK激酶介導細胞內(nèi)大多數(shù)細胞因子的信号傳導，如(rú)白介素(IL)類、幹擾素(IFN)等，而且不同受體可(kě)激活不同亞型的JAK激酶，從(cóng)而表現差異化的生物(wù)學功能(néng)。因此JAK抑制劑的潛在适應症也非常多樣。

目前，全球共有6款JAK抑制劑獲批，市場規模大約為(wèi)55億美元，份額最大的是Incyte/諾華聯合開(kāi)發的JAK1/2抑制劑魯索替尼，主要(yào)用于治療骨髓纖維化和(hé)真性紅(hóng)細胞增多症等血液疾病，2019年(nián)銷售額達到27.99億美元。

 

注：Incyte負責魯索替尼美國(guó)市場，諾華負責魯索替尼美國(guó)以外(wài)的市場

輝瑞的Xeljan(托法替布）是一(yī)款JAK2/3抑制劑，獲批的适應症集中在自(zì)身免疫疾病領域，包括類風(fēng)濕關節炎、潰瘍性結腸炎和(hé)銀(yín)屑病關節炎，2019年(nián)銷售額為(wèi)22.42億美元。托法替布還有斑塊狀銀(yín)屑病、幼年(nián)特發性關節炎、強直性脊柱炎的适應症正在開(kāi)發。
禮來的Olumiant（巴瑞替尼）是一(yī)款JAK1/2抑制劑，當前獲批的适應症為(wèi)類風(fēng)濕關節炎，2019年(nián)銷售額達到4.27億美元。巴瑞替尼下(xià)一(yī)個主打的适應症是系統性紅(hóng)斑狼瘡、特應性皮炎，這(zhè)兩個疾病領域可(kě)選擇藥物(wù)不多，也都(dōu)存在巨大的市場需求。
JAK藥物(wù)市場在2019年(nián)新增了(le)3個玩(wán)家，包括艾伯維的JAK1抑制劑Rinvoq（upadacitinib），用于治療類風(fēng)濕關節炎；百時(shí)美施貴寶的JAK2/Flt3抑制劑Inrebic (fedratinib），用于治療骨髓纖維化；安斯泰來的JAK1抑制劑Smyraf （peficitinib ），用于治療類風(fēng)濕關節炎。
6.IL-17A：IL-17A屬于白介素 -17（Interleukin-17，IL-17）家族的一(yī)種。IL-17 在 1993 年(nián)首次被科研人(rén)員(yuán)發現，随後的研究發現 IL-17在宿主防禦、自(zì)身免疫性疾病發病以及腫瘤中發揮重要(yào)的作(zuò)用，因此 IL-17的研究逐漸成為(wèi)醫(yī)學及免疫學研究的熱(rè)點。IL-17A在促進銀(yín)屑病、銀(yín)屑病關節炎和(hé)強直性脊柱炎（AS）等疾病的自(zì)身免疫反應中的炎症狀态起重要(yào)作(zuò)用。
全球目前有2款針對IL-17A靶點的藥物(wù)上(shàng)市，市場規模達到49.17億美元。諾華Cosentyx（secukinumab）于2015/1/21獲批，是全球首個上(shàng)市的anti-IL-17A單抗，目前主要(yào)獲批用于治療斑塊狀銀(yín)屑病，銀(yín)屑病關節炎、強直性脊柱炎，2019年(nián)銷售額達到35.51億美元，已成是諾華當前年(nián)銷售額最高的産品。禮來Taltz（ixekizumab）于2016/3/22獲批，是全球第2個上(shàng)市的anti-IL-17A單抗藥物(wù) ，當前獲批的适應症Cosentyx相似，2019年(nián)銷售額為(wèi)13.66億美元。

 

在Cosentyx和(hé)Taltz之後，進展最快(kuài)的IL-17A項目包括bimekizumab（UCB，III期）、remtolumab（AbbVie，II期）、vunakizumab（恒瑞，II期）等。
7.PARP：PARP全稱是多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶，是細胞內(nèi)一(yī)種重要(yào)的DNA損傷修複蛋白，主要(yào)修複DNA的單鏈損傷，而BRCA則主要(yào)修複DNA的雙鏈損傷。對于存在BRCA1或BRCA2突變的腫瘤，因為(wèi)BRCA蛋白失活，腫瘤細胞內(nèi)的DNA損傷修複将更加依賴于PARP。倘若使用抑制劑讓PARP的活性進一(yī)步受到抑制，那(nà)麽腫瘤細胞分裂時(shí)就會産生大量DNA損傷，最終導緻它們的死亡。

全球目前共有4款PARP抑制劑獲批上(shàng)市，市場規模大約16億美元。Lynparza（奧拉帕利）作(zuò)為(wèi)FDA批準的首個PARP抑制劑，目前已經拓展了(le)卵巢癌（包括輸卵管癌、腹膜癌）、乳腺癌和(hé)胰腺癌3大項項适應症，2019年(nián)跨越10億美元重磅炸彈門檻。除此之外(wài)，奧拉帕利用于治療轉移性去勢抵抗前列腺癌的新适應症申請(qǐng)也獲得了(le)FDA授予的優先審評資格，有望在2020Q2獲批。

 

GSK/Tesaro的Zejula（尼拉帕利）是全球第3個上(shàng)市的PARP抑制劑，因為(wèi)其較高生物(wù)利用度和(hé)較長(cháng)半衰期的特點，實現了(le)每日給藥一(yī)次，作(zuò)為(wèi)卵巢癌維持療法相比Lynparza、Rubraca具有給藥依從(cóng)性方面的優勢，因此也表現出了(le)不錯的增長(cháng)勢頭。

目前，奧拉帕利、尼拉帕利均已在中國(guó)上(shàng)市。恒瑞的氟唑帕利已經提交上(shàng)市申請(qǐng)，有望成為(wèi)全球第5款上(shàng)市的PARP抑制劑。PARP抑制劑以期獨特互補的作(zuò)用機制，有望與其他(tā)藥物(wù)聯用在更多癌種上(shàng)發揮更大的作(zuò)用。
8.PCSK9：

PCSK9（前蛋白轉化酶枯草溶菌素9）是一(yī)種神經細胞凋亡調節轉化酶，不但(dàn)參與肝髒再生，調節神經細胞凋亡，還能(néng)與肝細胞表面的低(dī)密度脂蛋白受體（LDLR）結合，幹繞LDLR的再循環，擾降低(dī)肝髒從(cóng)血液中清除 LDL-C 能(néng)力，進而導緻高膽固醇血症。研究表明(míng)，PCSK9水平與膽固醇、ox-LDL、甘油三酯顯著相關，是他(tā)汀類藥物(wù)之後公認的最有效的降脂靶點。

全球目前共批準2款PCSK9抑制劑上(shàng)市，分别是安進的Repatha（依洛尤單抗）和(hé)賽諾菲/再生元的Praluent（阿利西(xī)尤單抗），均已在中國(guó)獲批。這(zhè)兩個藥物(wù)降低(dī)LDL-C的療效和(hé)心血管獲益有可(kě)靠臨床數(shù)據證實，但(dàn)因為(wèi)最初定價較高，市場接受程度不甚理想，2017年(nián)市場規模僅為(wèi)4.9億美元。2018年(nián)安進和(hé)賽諾菲/再生元達成協議(yì)，将其年(nián)治療費(fèi)用原來的14000美元左右降為(wèi)4500~6600美元之後，這(zhè)兩款藥物(wù)才逐漸開(kāi)始放量，市場規模達到8.11億美元，2019年(nián)達到9.19億美元。

 

注：賽諾菲/Regeneron于2019年(nián)12月宣布調整兩家公司的抗體藥物(wù)研發合作(zuò)條款。自(zì)2020年(nián)起，賽諾菲擁有Praluent在美國(guó)以外(wài)市場的獨家權益，再生元擁有Praluent的美國(guó)市場獨家權益，雙方将各自(zì)開(kāi)發和(hé)推廣。
PCSK9藥物(wù)市場暗流湧動，安進Repatha的領先地(dì)位并不穩固，颠覆主要(yào)來自(zì)技術(shù)創新。除了(le)小分子PCSK9藥物(wù)之外(wài)，The Medicines Company公司研發的RNA幹擾療法（小幹擾RNA）Inclisiran同樣針對PCSK9靶點，通(tōng)過RNA的幹擾作(zuò)用降低(dī)mRNA水平并抑制PCSK9蛋白的生成，已經在ORION-11研究中證實在降低(dī)LDL-C水平方面的不俗療效。Inclisiran可(kě)以化學合成，相比單抗藥物(wù)的生産成本要(yào)低(dī)，更厲害的是一(yī)年(nián)隻需給藥2次，可(kě)以給高血脂患者帶來極大的便利。
Inclisiran已經向FDA提交了(le)上(shàng)市申請(qǐng)，并獲得了(le)優先審評資格。國(guó)內(nèi)公司信達開(kāi)發的PCSK9單抗IBI306也已經推進至III期階段。
9.CGRP和(hé)CGRPR：降鈣素基因相關肽（CGRP）是由37個氨基酸組成的一(yī)種神經肽，具有較強的擴血管作(zuò)用，是偏頭痛藥物(wù)開(kāi)發的一(yī)個重要(yào)靶點。CGRP活性過高被認為(wèi)是偏頭痛和(hé)叢集性頭痛的元兇，近幾年(nián)，靶向CGRP及其受體的抑制劑（包括單抗和(hé)小分子）成為(wèi)了(le)最具價值的偏頭痛藥物(wù)研發方向。 目前，全球共有6款靶向CGRP/CGRPR的藥物(wù)獲批上(shàng)市。從(cóng)藥物(wù)類型和(hé)給藥途徑上(shàng)區(qū)分，安進/諾華Aimovig、Teva/輝瑞Ajovy、禮來Emgality是皮下(xià)注射的單抗藥物(wù)，靈北制藥Vyepti是靜脈注射的單抗藥物(wù)，主要(yào)是用于預防偏頭痛發作(zuò)，減少(shǎo)頭痛天數(shù)。艾爾建Ubrelvy、Biohaven公司Nurtec則是口服給藥的小分子藥物(wù)，可(kě)以快(kuài)速緩解偏頭痛。

 

注：Amgen擁有Aimovig在美國(guó)、加拿(ná)大、日本的權利，諾華擁有Aimovig在歐洲及全球其他(tā)地(dì)區(qū)的權利。 
偏頭痛患者數(shù)量衆多，市場空間(jiān)大，CGRP/CGRPR類藥物(wù)也是偏頭痛市場近20年(nián)來的重大突破。最早上(shàng)市的單抗類CGRP/CGRPR藥物(wù)在2年(nián)內(nèi)已經将市場規模擴大到了(le)7億美元。雖然數(shù)字看(kàn)上(shàng)去不如(rú)某些靶點的新藥勁爆，但(dàn)是考慮到單抗藥物(wù)價格較高，能(néng)有這(zhè)樣的業績其實已經反映了(le)市場對于這(zhè)類藥物(wù)的支付意願。在可(kě)以用于急性救治的小分子CGRP藥物(wù)上(shàng)市後，預計CGRP/CGRPR類藥物(wù)的市場規模還将快(kuài)速擴張。
10.Th2型細胞因子：2型輔助性T細胞(Th2細胞)通(tōng)過分泌IL-4，IL-5，IL-6，IL-10，IL-13等細胞因子來活化B細胞，刺激B細胞增殖分化，生成IgG和(hé)IgE抗體，介導體液免疫。Th2型細胞因子同時(shí)還會促進Th2細胞增殖而抑制Th1細胞增殖，維持體內(nèi)Th1/Th2平衡。在過敏性皮炎、過敏性哮喘等常見(jiàn)的I型變态反應性疾病中，Th2細胞占據優勢，因此針對Th2型細胞因子的拮抗劑也成為(wèi)熱(rè)門的新藥開(kāi)發方向。針對上(shàng)述常見(jiàn)Th2細胞因子，全球批準上(shàng)市的藥物(wù)不超過10個，有公司财報披露銷售數(shù)據的有5個，市場規模已經超過60億美元。

 

尤其值得一(yī)提的是賽諾菲的IL-4R的拮抗劑Dupixent（dupilumab）。Dupilumab可(kě)以結合IL‑4和(hé)IL-13共同的受體模塊IL‑4Rα，能(néng)夠同時(shí)阻斷IL-4和(hé)IL-13。Dupixent目前獲批的适應症包括特應性皮炎（12歲以上(shàng)）、哮喘、慢(màn)性鼻-鼻窦炎伴鼻息肉，上(shàng)市3年(nián)就取得了(le)20.74億歐元的業績。此外(wài)dupilumab還在開(kāi)發COPD、食管炎、花生過敏的适應證。賽諾菲對Dupixent的銷售峰值預期超過100億歐元。
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