本文由藥瘋原創，在“新浪醫(yī)藥”公衆号上(shàng)發表
“肌萎縮性脊髓側索硬化症、阿爾茨海(hǎi)默、胰腺癌……這(zhè)些重疾都(dōu)是當前極度未滿足的臨床所需！而AB SCIENCE公司開(kāi)發的馬賽替尼，已挺近上(shàng)述各個領域III期臨床，且最高階段已進入到NDA，非常值得關注。”
藥物(wù)簡介
馬賽替尼（Masitinib）
酪氨酸激酶抑制劑，AB SCIENCE公司研發，臨床适應症涵蓋肌萎縮性脊髓側索硬化症、阿爾茨海(hǎi)默、肥大細胞增多症、胰腺癌、多發性硬化症、哮喘、前列腺癌等。2009年(nián)和(hé)2015年(nián)獲得FDA治療胰腺癌和(hé)肌萎縮性脊髓側索硬化症孤兒藥資格。
圖1 馬賽替尼甲磺酸鹽化學結構
AB SCIENCE公司，成立于2001年(nián)，專門從(cóng)事蛋白激酶抑制劑的研究、開(kāi)發、商業化，其方向僅針對那(nà)些尚未滿足的臨床需求，進一(yī)步，主要(yào)針對生存期短、緻命性疾病及罕見(jiàn)病。公司總部位于法國(guó)巴黎，并在泛歐證券交易所上(shàng)市。
圖2 AB SCIENCE官網首頁
臨床前數(shù)據
馬賽替尼，作(zuò)為(wèi)一(yī)種小分子選擇性酪氨酸激酶抑制劑，對多個靶點具有抑制作(zuò)用，如(rú)CSF1R、c-Kit、LYN、FYN、PDGFR，大都(dōu)在微(wēi)摩爾級别；細胞水平對CSF1R的IC50≈90nM、c-Kit的IC50≈100-300nM、LYN/FYN的IC50≈225-240nM、PDGFR的IC50≈0.25-20nM。
同時(shí)，兩項大規模研究表明(míng)，在已上(shàng)市/未上(shàng)市的178種化合物(wù)中，馬賽替尼對于酪氨酸激酶的選擇性極高，這(zhè)在一(yī)定程度上(shàng)可(kě)以增加其安全性，且脫靶效應會相對降低(dī)。
圖3 馬賽替尼活化作(zuò)用模型
多領域适應症/關鍵臨床數(shù)據
1.肌萎縮性側索硬化症
一(yī)項前瞻性、多中心、随機、雙盲、安慰劑對照的II/III期臨床研究
（AB10015），評價馬賽替尼在ALS患者中的療效，為(wèi)期48周，共分3組分别為(wèi)“4.5 mg/kg/day馬賽替尼+利魯唑”、“3mg/kg/day馬賽替尼+利魯唑”、“安慰劑+利魯唑”。結果顯示，“4.5mg/kg/day馬賽替尼+利魯唑”的中位PFS與“安慰劑+利魯唑”比較，增加了(le)4個月（相當于增加25%），在基線狀态ALSFRS-R發展＜1.1分/月的患者中，與安慰劑比較明(míng)顯産生療效收益。而“3mg/kg/day馬賽替尼+利魯唑”的支持性結果揭示出對ALSFRS-R（P=0.066）和(hé)ALSAQ-40得分（P=0.006）的劑量相關治療效果和(hé)有益的趨勢。
一(yī)項多中心II期臨床試驗中，馬賽替尼與吉西(xī)他(tā)濱聯合用于治療局部晚期或轉移性胰腺癌。所有病人(rén)接受口服馬賽替尼和(hé)吉西(xī)他(tā)濱，中位TTP為(wèi)6.4個月（LAPC為(wèi)8.3個月，MPC為(wèi)2.7個月），中位OS為(wèi)7.1個月（LAPC為(wèi)8.4個月，MPC為(wèi)6.8個月），毒性反應包括三級細胞減少(shǎo)、無力、腹瀉、肝炎和(hé)皮膚濕疹以及4級中性粒細胞減少(shǎo)。
一(yī)項國(guó)際、随機、安慰劑對照的III研究（AB09004），評價馬賽替尼用于治療輕度至中度的阿爾茨海(hǎi)默；該研究評估了(le)馬賽替尼聯合膽堿酯酶抑制劑和(hé)/或美金(jīn)剛的有效性和(hé)安全性，主要(yào)終點為(wèi)ADAS-Cog的變化，次要(yào)重點為(wèi)ADCS-ADL的變化，共招募720例患者。該結果尚未披露。
這(zhè)裏強調的是，在雙盲、安慰劑對照II期臨床試驗35名患者中，即建立了(le)馬賽替尼對于阿爾茨海(hǎi)默疾病的概念驗證。在這(zhè)項研究中，用藥12周及24周，與安慰劑對照，ADAS-Cog應答(dá)率明(míng)顯低(dī)于馬賽替尼。安慰劑組的ADAS-Cog、ADCS-ADL、MMSE評分明(míng)顯低(dī)于馬賽替尼；然而馬賽替尼的不良反應發生率更高，但(dàn)大都(dōu)是輕度、中度、短暫。
Masitinib可(kě)抑制參與惰性系統性肥大細胞增多症發病機制的KIT和(hé)LYN激酶。一(yī)項III期随機、雙盲、安慰劑對照臨床試驗，評價患者的安全性和(hé)有效性，受試者按1∶1比例随機分入Masitinib組或安慰劑組。結果顯示，Masitinib組累積應答(dá)率為(wèi)18.7%，安慰劑組為(wèi)7.4%；最常見(jiàn)嚴重不良事件為(wèi)腹瀉（4%vs2%）、荨麻疹（3%vs0），未見(jiàn)危及生命的毒性發生。
圖4 馬賽替尼相關臨床進展（公司官網信息）
同靶點競争藥物(wù)
1. 血小闆衍生生長(cháng)因子受體（PDGFR）
PDGFR算是老(lǎo)靶點了(le)，當前已上(shàng)市藥物(wù)多個，且全球臨床III/II/I期試驗候選藥物(wù)＞20個。已上(shàng)市藥物(wù)有拉多替尼、普納替尼、阿昔替尼、伊馬替尼，累計銷售額最高的為(wèi)最早上(shàng)市的伊馬替尼，上(shàng)市至2018年(nián)已累計＞500億美元。
而國(guó)內(nèi)企業對于該靶點的開(kāi)發，進展最快(kuài)的為(wèi)III期藥物(wù)Vorolanib（貝達藥業）、多納非尼（澤璟生物(wù)）。
幹細胞生長(cháng)因子受體，至今已有十餘個藥物(wù)上(shàng)市，有Avapritinib、Pexidartinib、安羅替尼、Midostaurin、侖伐替尼、普納替尼、瑞戈非尼、卡博替尼、培唑替尼、舒尼替尼、達沙替尼、索拉非尼、伊馬替尼。
國(guó)內(nèi)企業對于該靶點的開(kāi)發，已上(shàng)市的有安羅替尼，III期臨床藥物(wù)有法米替尼（恒瑞）、多納非尼（澤璟），II期及I期臨床藥物(wù)有特拉替尼（億騰）、舒布替尼（天晴）、QBH-196（沈藥）、他(tā)菲替尼（先聲）、QLNC-3A6（齊魯）、噻爾非尼（先聲）。
成纖維細胞生長(cháng)因子受體，也已經有多個藥物(wù)上(shàng)市，如(rú)Erdafitinib、安羅替尼、侖伐替尼、尼達尼布、培唑帕尼。
國(guó)內(nèi)企業對于該靶點的開(kāi)發，已上(shàng)市的有安羅替尼，III期臨床産品有德立替尼（南京愛德程），II/I期臨床産品有HMPL-453（和(hé)記黃(huáng)埔）、BPI-17509（貝達）、HH185（海(hǎi)河生物(wù) /美迪西(xī)）。
參考文獻：1.Oral tyrosine kinase inhibitor masitinib in combination with gemcitabine in patients with advanced pancreatic cancer：a multicenter Phase II studyJ.Clin.Onol.27. http://www.ab-science.com/file_bdd/content/1265603793_ascogi2009mitry.pdf2.Alzheimers Res Ther. 2011 Apr 19;3(2):16. doi: 10.1186/alzrt75.3.Dual protein kinase and nucleoside kinase modulators for rationally designed polypharmacology. Nature Communications https://doi.org/10.1038/s41467-017-01582-5.4.European Medicines Agency, 2018. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.5.AB SCIENCE官網