本文由生物(wù)在線團隊編輯
在一(yī)項新的研究中，來自(zì)中國(guó)武漢大學、湖南農業大學、浙江大學、湖北工(gōng)業大學、南京醫(yī)科大學、重慶醫(yī)科大學和(hé)德國(guó)杜伊斯堡-埃森大學的研究人(rén)員(yuán)對流感病毒感染的研究表明(míng)葡萄糖代謝(xiè)是導緻通(tōng)常緻命的炎症反應---稱為(wèi)細胞因子風(fēng)暴（cytokine storm）---産生的驅動力。該結果确定了(le)未來治療的潛在藥物(wù)靶點，可(kě)能(néng)部分解釋了(le)為(wèi)何糖尿病患者因流感和(hé)其他(tā)感染導緻嚴重并發症和(hé)死亡的風(fēng)險增加。初步數(shù)據表明(míng)對COVID-19而言，情況也是如(rú)此。相關研究結果發表在2020年(nián)4月15日的Science Advances期刊上(shàng)，論文标題為(wèi)“O-GlcNAc transferase promotes influenza A virus–induced cytokine storm by targeting interferon regulatory factor–5”。

圖片來自(zì)Science Advances, 15 Apr 2020, doi:10.1126/sciadv.aaz7086

美國(guó)聖猶大兒童研究醫(yī)院免疫學家Paul Thomas（未參與這(zhè)項新的研究）說，“這(zhè)是基于先前從(cóng)流感和(hé)其他(tā)病毒系統中觀察到的發現而開(kāi)展的一(yī)項很(hěn)好的研究。它确實深入到對炎症和(hé)病毒複制進行(xíng)代謝(xiè)調節的分子機制。”
在感染過程中，身體中的免疫系統會增加細胞因子釋放，這(zhè)些細胞因子像信使分子召喚免疫細胞加入戰鬥一(yī)樣，在血流中循環。在某些患者中，由于很(hěn)大程度上(shàng)無法解釋的原因，即使入侵的病原體開(kāi)始撤退，這(zhè)種戰鬥仍在繼續。
美國(guó)俄亥俄州立大學醫(yī)學院感染與免疫研究員(yuán)Haitao Wen（未參與這(zhè)項新的研究）說，“這(zhè)種炎症反應的起始點是抵抗感染，但(dàn)是如(rú)果控制不好的話，它将會在随後的階段對組織（尤其是肺部組織）造成附帶損傷。”這(zhè)種持續的過量細胞因子釋放或者說風(fēng)暴是導緻死于包括流感、COVID-19、埃博拉病毒感染和(hé)敗血症在內(nèi)的各種傳染性疾病的原因。
人(rén)們對是什麽導緻細胞因子分泌的不受控制激增知之甚少(shǎo)，但(dàn)是有一(yī)些線索存在。一(yī)種稱為(wèi)幹擾素調節因子5（IRF5）的轉錄因子對于促炎性細胞因子的産生至關重要(yào)，如(rú)果在小鼠中剔除這(zhè)個基因，那(nà)麽就可(kě)以保護這(zhè)些小鼠免受流感病毒感染引起的細胞因子風(fēng)暴的侵襲。Thomas解釋說，對流感病毒感染作(zuò)出的炎症反應還可(kě)以促進葡萄糖代謝(xiè)，這(zhè)是部分上(shàng)是因為(wèi)免疫細胞具有必要(yào)的能(néng)量來産生強烈的反應，這(zhè)同時(shí)也是因為(wèi)病毒複制需要(yào)葡萄糖。
在這(zhè)項新的研究中，論文通(tōng)訊作(zuò)者、武漢大學病毒學國(guó)家重點實驗室的劉實（Shi Liu）博士及其同事們如(rú)今将這(zhè)些線索聯系起來，鑒定出一(yī)種特定的葡萄糖代謝(xiè)途徑是在細胞和(hé)小鼠中激活IRF5誘導的細胞因子産生所必需的。作(zuò)為(wèi)一(yī)種衆所周知的代謝(xiè)過程，這(zhè)種所謂的己糖胺生物(wù)合成途徑也是病毒複制所必需的。
己糖胺的生物(wù)合成始于葡萄糖，最終産物(wù)為(wèi)尿苷二磷酸N-乙酰氨基葡萄糖（UDP-GlcNAc）。這(zhè)種核苷酸糖有時(shí)會被添加到蛋白中---一(yī)種稱為(wèi)O-GlcNAcylation糖基化的過程----以修飾這(zhè)些蛋白的活性。劉實博士及其團隊如(rú)今發現IRF5的O-GlcNAcylation糖基化對這(zhè)種轉錄因子的細胞因子産生活性是必需的。
通(tōng)過基因手段剔除執行(xíng)O-GlcNAcylation糖基化反應的O-GlcNAc糖基轉移酶（OGT），或者剔除IRF5本身都(dōu)可(kě)在小鼠和(hé)細胞中抑制炎症性細胞因子的産生和(hé)病毒複制。這(zhè)些基因敲除還改善了(le)這(zhè)些小鼠的感染存活率，這(zhè)就表明(míng)這(zhè)兩個因子可(kě)能(néng)是未來治療的靶标。
這(zhè)些研究人(rén)員(yuán)還發現感染流感病毒的患者比健康對照者具有更高的血糖水平和(hé)更多的IRF5 O-GlcN酰化。此外(wài)，血糖水平與炎症性細胞因子水平緊密相關。
這(zhè)些結果表明(míng)，“流感病毒感染、葡萄糖代謝(xiè)增強和(hé)細胞因子風(fēng)暴之間(jiān)存在聯系，所有這(zhè)些都(dōu)通(tōng)過IFR-5的O-GlcNAcylation糖基化相互關聯在一(yī)起。”
盡管這(zhè)項研究的重點是流感，但(dàn)是細胞因子風(fēng)暴也是COVID-19的常見(jiàn)死亡原因，而且包括糖尿病在內(nèi)的代謝(xiè)紊亂患者似乎更容易出現此類嚴重并發症。劉實博士在一(yī)篇新聞稿中表示，“我們相信葡萄糖代謝(xiè)會導緻COVID-19的各種結局，這(zhè)是因為(wèi)流感和(hé)COVID-19均可(kě)引起細胞因子風(fēng)暴，而且患有糖尿病的COVID-19患者的死亡率更高。”
Wen說，對于流感和(hé)COVID-19，“糖尿病患者的死亡率肯定更高”。但(dàn)是，他(tā)補充說，對這(zhè)一(yī)點的解釋可(kě)能(néng)比大量葡萄糖的存在為(wèi)這(zhè)種炎症反應提供燃料的說法更為(wèi)複雜(zá)。他(tā)說，這(zhè)很(hěn)可(kě)能(néng)與這(zhè)類人(rén)的葡萄糖代謝(xiè)失調有關。
即使沒有糖尿病或其他(tā)明(míng)顯的基礎疾病，患者也可(kě)能(néng)出現細胞因子風(fēng)暴。因此，美國(guó)斯克裏普斯研究所免疫學家和(hé)微(wēi)生物(wù)學家John Teijaro（未參與這(zhè)項新的研究）說，這(zhè)項研究“具有廣泛的意義”。他(tā)說，這(zhè)也“為(wèi)幹擾細胞因子風(fēng)暴提供了(le)幾個不同的潛在藥物(wù)靶标，比如(rú)OGT和(hé)IRF5。”Teijaro說，鑒于抑制這(zhè)些潛在靶标既能(néng)阻止細胞因子産生，又能(néng)阻止病毒複制，因此靶向它們的藥物(wù)可(kě)能(néng)會抑制炎症，“而不會破壞宿主免疫力和(hé)病毒控制，這(zhè)是這(zhè)個領域的最高目标”。

參考資料：
1.Qiming Wang et al. O-GlcNAc transferase promotes influenza A virus–induced cytokine storm by targeting interferon regulatory factor–5. Science Advances, 15 Apr 2020, doi:10.1126/sciadv.aaz7086.
2.Discovered: Metabolic Mechanism of Cytokine Storms