國(guó)家藥品監督管理局藥品審評中心2021年(nián)2月發布了(le)《已上(shàng)市化學藥品藥學變更研究技術(shù)指導原則（試行(xíng)）》，規定口服固體制劑的多種藥學變更情形（如(rú)重大變更、中等變更、部分微(wēi)小變更及增加規格等）均需進行(xíng)變更前後的溶出曲線對比研究，研究結果關系到變更分類的界定以及是否能(néng)夠豁免生物(wù)等效性研究。為(wèi)更好的指導企業進行(xíng)藥學變更研究，統一(yī)技術(shù)要(yào)求，我中心經調研以及與專家和(hé)業界讨論，組織起草了(le)《〈已上(shàng)市化學藥品藥學變更研究技術(shù)指導原則（試行(xíng)）〉中溶出曲線研究條件的問(wèn)答(dá)（征求意見(jiàn)稿）》。

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藥品審評中心

2022年(nián)4月7日

《〈已上(shàng)市化學藥品藥學變更研究技術(shù)指導原則（試行(xíng)）〉中溶出曲線研究條件的問(wèn)答(dá)（征求意見(jiàn)稿）》

一(yī)、概述

國(guó)家藥品監督管理局藥品審評中心 2021 年(nián) 2 月發布了(le)《已上(shàng)市化學藥品藥學變更研究技術(shù)指導原則（試行(xíng)）》，規定口服固體制劑的多種藥學變更情形（如(rú)中等變更、重大變更、部分微(wēi)小變更及增加規格）均需進行(xíng)變更前後的溶出曲線對比研究，變更前後溶出曲線不一(yī)緻的微(wēi)小變更和(hé)中等變更，應按照重大變更進行(xíng)申報，監管機構根據研究資料進行(xíng)綜合評估。為(wèi)更好的指導企業進行(xíng)藥學變更研究，統一(yī)技術(shù)要(yào)求，對該指導原則中溶出曲線的研究條件進行(xíng)解讀。國(guó)內(nèi)已發布的個藥指導原則規定了(le)溶出曲線研究條件的，應參考執行(xíng)，個藥指導原則未明(míng)确部分可(kě)參考本問(wèn)答(dá)執行(xíng)。如(rú)變更前産品為(wèi)基于生物(wù)藥劑學分類系統豁免生物(wù)等效性上(shàng)市的藥物(wù)，變更後仍需符合相關的豁免原則（如(rú) ICH M9）。本問(wèn)答(dá)是基于當前的認知，如(rú)有更合理的方法，可(kě)進一(yī)步完善。

二、普通(tōng)口服固體制劑的溶出曲線研究條件

1. 溶出介質如(rú)何選擇？

答(dá)：建議(yì)至少(shǎo)在三種溶出介質（pH1.2、pH4.5、pH6.8） 中進行(xíng)研究。如(rú)标準介質（指注冊标準所用介質）與以上(shàng)介質不同，需增加在标準介質中的溶出曲線研究。對于溶解度受 pH 值影響較大的藥物(wù)，可(kě)能(néng)還需要(yào)在更多種 pH 值的溶出介質中進行(xíng)考察。溶出介質的配制建議(yì)參考《普通(tōng)口服固體制劑溶出度試驗技術(shù)指導原則》進行(xíng)。某些标準介質中可(kě)能(néng)含有少(shǎo)量表面活性劑，除标準介質外(wài)，其餘介質不建議(yì)添加表面活性劑。

2. 裝置及轉速如(rú)何選擇？

答(dá)：建議(yì)采用籃法，轉速為(wèi)每分鐘(zhōng) 100 轉，或槳法，轉速為(wèi)每分鐘(zhōng) 50 轉。如(rú)在槳法每分鐘(zhōng) 50 轉觀察到高變異或堆積效應，推薦使用籃法每分鐘(zhōng) 100 轉。如(rú)經過充分論證，也可(kě)考慮使用其他(tā)方法（例如(rú)，使用沉降籃或其他(tā)适當方法） 解決堆積效應等問(wèn)題，應提供全部的試驗結果。某些标準介質的轉速可(kě)能(néng)與以上(shàng)不同，除标準介質外(wài)，其餘介質不建議(yì)調整轉速。

3. 溶出介質的體積、溫度、樣品數(shù)量等如(rú)何選擇？

答(dá)：建議(yì)溶出介質的體積采用 900ml 或更少(shǎo)（建議(yì)使用注冊标準所選擇的體積），溶出介質的溫度為(wèi) 37±0.5℃，每次溶出曲線測定應使用至少(shǎo) 12 個制劑單位。

4. 溶出曲線具有規格依賴性的藥物(wù)如(rú)何進行(xíng)不同規格的溶出曲線對比研究？

答(dá)：受濃度梯度的影響，不同規格藥物(wù)的體外(wài)溶出曲線可(kě)能(néng)不相似，如(rú)能(néng)夠證明(míng)該結果僅與原料藥的特性溶解度有關，與制劑的處方和(hé)工(gōng)藝無關（如(rú)：參比制劑各規格間(jiān)也有相同的溶出行(xíng)為(wèi)等），則可(kě)以在相同劑量下(xià)進行(xíng)溶出曲線對比（如(rú)，采用 2 片 5mg 規格與 1 片 10mg 規格進行(xíng)對比）。

5. 溶出曲線取樣點如(rú)何選擇以及溶出曲線相似性如(rú)何評價？

答(dá)：建議(yì)參考《普通(tōng)口服固體制劑溶出度試驗技術(shù)指導原則》進行(xíng)研究。

（1） 取樣點的選擇：應在完全相同的條件下(xià)對變更前後樣品的溶出曲線進行(xíng)測定，兩條曲線的取樣點應相同。建議(yì)選擇有代表性的取樣點，如(rú)：在 5、10、15、20、30、45、60、90、120 分鐘(zhōng)取樣（建議(yì)可(kě)根據産品特性選擇），或采用其他(tā)适宜的時(shí)間(jiān)間(jiān)隔取樣，直到藥物(wù)溶出 90%以上(shàng)或達到溶出平台（溶出平台是指連續三個時(shí)間(jiān)點任意兩點之間(jiān)溶出量相差不超過 5%，如(rú)連續三個時(shí)間(jiān)點溶出量均在 30%-35%之間(jiān)）。建議(yì) 15 分鐘(zhōng)及注冊标準中的取樣時(shí)間(jiān)為(wèi)必須的取樣點， 高溶解性藥物(wù)首個取樣點不超過 10 分鐘(zhōng)。

（2） 計算溶出曲線的相似性：通(tōng)常應采用所有預先設定的取樣點數(shù)據（不符合《普通(tōng)口服固體制劑溶出度試驗技術(shù)指導原則》要(yào)求的除外(wài)）進行(xíng)計算，并論證其合理性。在截止時(shí)間(jiān)內(nèi)，如(rú)變更前後的溶出量均在 10%以內(nèi)，可(kě)不進行(xíng)溶出曲線相似性的對比，但(dàn)需提供全部的試驗數(shù)據。計算相似性的方法和(hé)前提條件應符合《普通(tōng)口服固體制劑溶出度試驗技術(shù)指導原則》的要(yào)求，如(rú)：當采用非模型依賴的相似因子法時(shí)：應選擇三至四個或更多取樣點；藥物(wù)溶出量超過 85% 或平台期的取樣點不超過一(yī)個；第一(yī)個取樣點的溶出量相對偏差不得超過 20%，其餘時(shí)間(jiān)點的溶出量相對偏差不得超過10%；當受試制劑和(hé)參比制劑在 15 分鐘(zhōng)溶出量均≥85%時(shí)， 可(kě)認為(wèi)兩者溶出相似，無需進行(xíng) f2 的比較。

三、緩控釋制劑及腸溶制劑的溶出曲線研究條件

除取樣點和(hé)腸溶制劑的溶出介質外(wài)，其餘建議(yì)參考上(shàng)述普通(tōng)口服固體制劑的研究條件及相似性評價方法，并結合産品特點進行(xíng)研究。

腸溶制劑的溶出介質：建議(yì)先在 pH1.2 鹽酸中考察 2 小時(shí)，然後再轉移至 pH6.8 緩沖液中考察藥物(wù)釋放情況。另外(wài)， 還建議(yì)考察在 pH4.5 介質中的釋放情況。如(rú)标準介質與以上(shàng)介質不同，需增加在标準介質中的溶出曲線研究。

取樣點：對于緩控釋制劑，建議(yì)選擇有代表性的取樣點， 如(rú)在 1、2、4 小時(shí)取樣（或可(kě)根據産品特性選擇适宜的取樣點），4 小時(shí)後每間(jiān)隔 2 小時(shí)取樣，或采用其他(tā)适宜的時(shí)間(jiān)間(jiān)隔取樣，直至藥物(wù)釋放 80%以上(shàng)或達到溶出平台。

對于腸溶制劑，建議(yì)除在 pH1.2 鹽酸中考察 2 小時(shí)外(wài)， 可(kě)在緩沖液中 5、10、15、20、30、45、60、90、120 分鐘(zhōng)取樣（建議(yì)根據産品特性選擇），或采用其他(tā)适宜的時(shí)間(jiān)間(jiān)隔取樣，直至藥物(wù)釋放 80%以上(shàng)或達到溶出平台。

四、參考文獻

1. 國(guó)家藥品監督管理局藥品審評中心《已上(shàng)市化學藥品藥學變更研究技術(shù)指導原則（試行(xíng)）》（2021 年(nián) 2 月）

2. 國(guó)家食品藥品監督管理總局《普通(tōng)口服固體制劑溶出曲線測定與比較指導原則》（2016 年(nián) 3 月）

3. 國(guó)家食品藥品監督管理總局《以藥動學參數(shù)為(wèi)終點評價指标的化學藥物(wù)仿制藥人(rén)體生物(wù)等效性研究技術(shù)指導原則》（2016 年(nián) 3 月）

4. 國(guó)家食品藥品監督管理總局《人(rén)體生物(wù)等效性試驗豁免指導原則》（2016 年(nián) 5 月）

5. 國(guó)家食品藥品監督管理總局《普通(tōng)口服固體制劑溶出度試驗技術(shù)指導原則》（2016 年(nián) 2 月）

6. 國(guó)家食品藥品監督管理局《已上(shàng)市化學藥品變更研究的技術(shù)指導原則（一(yī)）》（2008 年(nián) 1 月）

7. 國(guó)家食品藥品監督管理局《化學藥物(wù)口服緩釋制劑藥學研究技術(shù)指導原則》（2007 年(nián) 10 月）

8. ICH M9 及問(wèn)答(dá)

9. EMA 有關指導原則

（1）Guidelines on the details of the various categories of variations, on the operation of the procedures laid down in Chapters II, IIa, III and IV of Commission Regulation (EC) No 1234/2008 of 24 November 2008 concerning the examination of variations to the terms of marketing authorisations for medicinal products for human use and veterinary medicinal products and on the documentation to be submitted pursuant to those procedures. EUROPEAN COMMISSION. (2013/C 223/01). 2.8.2013。

（ 2 ） GUIDELINE ON THE INVESTIGATION OF BIOEQUIVALENCE。

（3）Reflection paper on the dissolution specification for generic solid oral immediate release products with systemic action

10. FDA 有關指導原則

（1） SUPAC IR.1995

（2） SUPAC MR.1997

（3） Waiver of In Vivo Bioavailability and Bioequivalence Studies for Immediate-Release Solid Oral Dosage Forms Based on a Biopharmaceutics Classification System Guidance for Industry. December 2017

（4） Guidance for Industry Bioequivalence Studies with Pharmacokinetic Endpoints for Drugs Submitted Under an ANDA.2013-12-04

（ 5 ） Bioequivalence Studies With Pharmacokinetic Endpoints for Drugs Submitted Under an ANDA Guidance for Industry. 2013

（ 6 ） Bioequivalence Studies With Pharmacokinetic Endpoints for Drugs Submitted Under an ANDA Guidance for Industry. 2021

11. WHO有關指導原則

（ 1 ） Multisource (generic) pharmaceutical products: guidelines on registration requirements to establish interchangeability

（2）PQT/MED-specific Annotations for WHO Guidelines for Additional Strength Biowaiver Applications

12. 其他(tā)

（ 1 ） Regulatory Perspectives on Strength-Dependent Dissolution Profiles and Biowaiver Approaches for Immediate Release (IR) Oral  Tablets  in New  Drug Applications. Sandra Suarez-Sharp et al. ， The AAPS Journal,  vol.18.No.3.May 2016:578-588

（2）Implementing the additional strength biowaiver for generics：EMA recommended approaches and challenges for a US-FDA submission. J.-M. Cardot et al.，European Journal of Pharmaceutical Sciences 111 (2018) 399–408