原創 文/玥 藥事縱橫
聲明(míng)：因水平有限，錯誤不可(kě)避免，或有些信息非最及時(shí)，歡迎留言指出。本文僅作(zuò)醫(yī)療健康相關藥物(wù)介紹，非治療方案推薦（若涉及）;本文不構成任何投資建議(yì)。
4月15日，國(guó)家藥監局發布了(le)《藥物(wù)警戒檢查指導原則》，同時(shí)廢止原國(guó)家食品藥品監管總局于2015年(nián)7月2日印發的《食品藥品監管總局關于印發藥品不良反應報告和(hé)監測檢查指南(試行(xíng))的通(tōng)知》(食藥監藥化監(2015〕78号)。說明(míng)我國(guó)對藥物(wù)監管的範圍更廣、方法更多、期限更長(cháng)，由自(zì)願報告變為(wèi)被動報告，還會主動監測和(hé)上(shàng)市後延續研究，識别藥品風(fēng)險擁有了(le)更多措施，從(cóng)而提高了(le)用藥安全度。
什麽是藥物(wù)警戒（PV）
1974年(nián)，法國(guó)科學家在“藥品不良反應監測”的基礎上(shàng)首次提出“藥物(wù)警戒”的概念，但(dàn)當時(shí)并未給出明(míng)确定義。
1992年(nián)，歐盟專家組認為(wèi)藥物(wù)警戒除了(le)收集正常用法用量下(xià)出現的不良反應，還應包括藥品誤用(misuse)與濫用(abuse)信息的收集。與此同時(shí)，法國(guó)流行(xíng)病學家Begaud給出了(le)藥物(wù)警戒的定義:藥物(wù)警戒是監測和(hé)防止藥物(wù)不良反應的所有方法，不僅是藥物(wù)上(shàng)市後的監測，還包括臨床甚至臨床前研制階段中的監測。
2002年(nián)，世界衛生組織(WHO)在《藥物(wù)警戒的重要(yào)性——藥品安全性監測》一(yī)書(shū)中，将藥物(wù)警戒定義為(wèi)發現、評估、理解和(hé)預防藥品不良反應或其他(tā)藥品相關問(wèn)題的科學與活動。這(zhè)一(yī)概念也是目前學界最常見(jiàn)、最認可(kě)的藥物(wù)警戒定義。這(zhè)個定義不僅包括收集和(hé)評估疑似藥品不良反應的自(zì)發病例報告，還包括藥物(wù)流行(xíng)病學的研究。
随着2017年(nián)6月我國(guó)加入國(guó)際人(rén)用藥品注冊技術(shù)協調會（ICH），成為(wèi)全球第8個監管機構成員(yuán)，提升了(le)我國(guó)藥品監管的能(néng)力和(hé)水平，也加快(kuài)了(le)與國(guó)際接軌的步伐。2021年(nián)5月13日，國(guó)家藥監局發布了(le)《藥物(wù)警戒質量管理規範》（GVP）的公告，明(míng)确了(le)制定GVP的目的是為(wèi)規範和(hé)指導藥品上(shàng)市許可(kě)持有人(rén)（MAH）和(hé)藥品注冊申請(qǐng)人(rén)的藥物(wù)警戒活動。4月15日發布的《藥物(wù)警戒檢查指導原則》詳細指明(míng)了(le)常規檢查重點考慮因素、有因檢查重點考慮因素、檢查方式、檢查地(dì)點、缺陷風(fēng)險等級以及評定标準，為(wèi)指導藥品監督管理部門開(kāi)展藥物(wù)警戒檢查工(gōng)作(zuò)提供了(le)指導原則。
我國(guó)GVP與不同國(guó)家或地(dì)區(qū)各有所長(cháng)
1. 藥物(wù)警戒體系
美國(guó)對藥物(wù)警戒體系的建立沒有明(míng)确的要(yào)求，但(dàn)對MAH責任有嚴格要(yào)求，主要(yào)包括收集、報告不良反應；必要(yào)時(shí)進行(xíng)随訪，保存所有相關記錄等，如(rú)果申請(qǐng)人(rén)未按照要(yào)求保存相關記錄或不能(néng)依法履行(xíng)報告職責的，FDA可(kě)以撤銷上(shàng)市許可(kě)，并禁止藥品繼續上(shàng)市。
歐盟規定MAH應建立不良反應報告體系，并在GVP中對藥物(wù)警戒體系的機構、人(rén)員(yuán)和(hé)工(gōng)作(zuò)流程等要(yào)素做(zuò)出詳細、全面的規定，還包括設立質量管理體系。
日本GVP中根據所生産藥品品種将MAH分為(wèi)三類，并依此在藥物(wù)警戒體系設置和(hé)監測來源等要(yào)求上(shàng)有所區(qū)分，其中對一(yī)類(生産或銷售處方藥、嚴格控制的醫(yī)療器械或再生醫(yī)藥産品) MAH要(yào)求最高，要(yào)求在內(nèi)部建立專門機構，機構主管為(wèi)安全管理負責人(rén)，對制造銷售總負責人(rén)負責，并應和(hé)上(shàng)市後研究負責人(rén)密切配合。
我國(guó)GVP開(kāi)創性地(dì)增加了(le)上(shàng)市前藥物(wù)警戒模塊，體現了(le)全生命周期管理理念。
2. 不良反應報告
藥品上(shàng)市後發生的嚴重、意外(wài)的藥物(wù)不良反應，FDA要(yào)求MAH必須盡快(kuài)且不遲于MAH最初收到信息後的15日內(nèi)報告。
歐盟也要(yào)求MAH和(hé)成員(yuán)國(guó)監管機構直接向歐盟藥物(wù)警戒的數(shù)據号庫(EEVDW)報告不良反應，其中嚴重病例15日內(nèi)(無論是否預期)報告，非嚴重病例90日內(nèi)報告。
日本按照個例的嚴重性和(hé)可(kě)預期性劃分，實施條例規定15日內(nèi)和(hé)30日內(nèi)報告的情況。
我國(guó)對持有人(rén)報告不同類别個例報告的時(shí)間(jiān)，在“衛生部令第81号”的基礎上(shàng)發布“66号公告”明(míng)确規定，“境內(nèi)發生的嚴重不良反應應當自(zì)嚴重不良反應發現或獲知之日起15日內(nèi)報告，死亡病例及藥品群體不良事件應當立即報告，其他(tā)不良反應應當在30日內(nèi)報告。持有人(rén)應當對嚴重不良反應報告中缺失的信息進行(xíng)随訪，對死亡病例開(kāi)展調查并按要(yào)求提交調查報告。境外(wài)發生的嚴重不良反應應當自(zì)持有人(rén)發現或獲知嚴重不良反應之日起15日內(nèi)報告，其他(tā)不良反應納入藥品定期安全性更新報告（PSUR）中。”
3. 風(fēng)險最小化措施
美國(guó)和(hé)歐盟GVP形式更多樣、更具體，如(rú)教育方案包括處方指南、風(fēng)險管理指南、報告指南、處方手冊、患者警示卡等以及可(kě)及控制方案包括受控流通(tōng)系統、預防妊娠方案、HHPC函等。
日本要(yào)求MAH對新藥制定上(shàng)市後早期監測(EPPV)計劃，通(tōng)常要(yào)求為(wèi)在上(shàng)市後6個月內(nèi)加強醫(yī)療機構內(nèi)安全性信息的收集，應主動向醫(yī)療機構提供安全管理方面的信息，是一(yī)項日本特有的額外(wài)風(fēng)險最小化措施，能(néng)夠同時(shí)起到強化主動監測和(hé)開(kāi)展安全性溝通(tōng)的作(zuò)用。
中國(guó)GVP有對臨床試驗期間(jiān)藥物(wù)警戒的章(zhāng)節，而歐盟GVP是沒有的。
總體來說，我國(guó)GVP與美國(guó)、歐盟和(hé)日本的GVP各有所長(cháng)，我國(guó)會取其精華，同時(shí)考慮适合我國(guó)國(guó)情，從(cóng)而不斷提高我國(guó)藥物(wù)警戒的質量水平。
中藥成為(wèi)重要(yào)組成部分
我國(guó)傳統醫(yī)藥學曆來重視(shì)藥物(wù)毒性和(hé)用藥安全，古代本草醫(yī)籍中蘊涵着大量與安全用藥相關的論述，這(zhè)些論述充分體現了(le)中醫(yī)學藥物(wù)應用中“警示”與“防範”的思想，即中藥傳統藥物(wù)警戒思想。随着時(shí)代的進步和(hé)現代醫(yī)藥學技術(shù)的發展，中藥藥物(wù)警戒成為(wèi)我國(guó)藥物(wù)警戒的重要(yào)組成部分。2022年(nián)1号文件《已上(shàng)市中藥說明(míng)書(shū)安全信息項內(nèi)容修訂技術(shù)指導原則（試行(xíng)）》中提到，比如(rú)以前中藥說明(míng)書(shū)裏的“不良反應”部分，很(hěn)多都(dōu)寫的“尚不明(míng)确”，現在要(yào)求按照器官系統分類做(zuò)相應補充。
中藥的應用是在中醫(yī)理論體系指導下(xià)進行(xíng)的，其安全性影響因素複雜(zá)，對其不良反應發生特點、信号識别和(hé)關聯評價等也不能(néng)照搬化學藥的監測标準，可(kě)見(jiàn)，中藥的特殊性給開(kāi)展安全性檢測工(gōng)作(zuò)帶來了(le)一(yī)定的難度。因此，亟需建立完善且具有中醫(yī)藥特色的切實可(kě)行(xíng)的中藥安全性監測體系。可(kě)從(cóng)引入中藥藥物(wù)警戒理念、提高醫(yī)務工(gōng)作(zuò)者對中藥安全性問(wèn)題的全面認識、建立健全相應的中藥安全性監測機構、建立長(cháng)期有效的中藥不良反應監測報告制度等方面加強。
學習途徑和(hé)資源獲取
藥物(wù)警戒在我國(guó)是比較新興的事務，由國(guó)家藥品監督管理局高級研修學院編寫的《藥物(wù)警戒實踐》可(kě)作(zuò)為(wèi)比較權威的學習資料，該書(shū)是2021年(nián)3月出的第一(yī)版，內(nèi)容比較詳盡，其中介紹了(le)藥物(wù)警戒的曆史與法規、體系建設、風(fēng)險處置、報告流程等非常有實操性的內(nèi)容。同時(shí)，“中國(guó)藥物(wù)警戒”也有公衆号，會公布近期的相關培訓和(hé)相關案例，可(kě)以作(zuò)為(wèi)學習的補充和(hé)知識的更新。
從(cóng)業要(yào)求和(hé)職業選擇
目前有從(cóng)事研發注冊的相關人(rén)員(yuán)轉職到藥物(wù)警戒系統。藥物(wù)警戒部門會有負責人(rén)和(hé)專職人(rén)員(yuán)。負責人(rén)應當是具備一(yī)定職務的管理人(rén)員(yuán)，有3年(nián)藥物(wù)警戒相關工(gōng)作(zuò)年(nián)限，以及醫(yī)學、藥學、流行(xíng)病學或相關專業知識，還要(yào)有中級職稱或者本科以上(shàng)學曆才能(néng)擔任。上(shàng)市許可(kě)人(rén)或者注冊負責人(rén)可(kě)以兼任藥物(wù)警戒負責人(rén)。
專職人(rén)員(yuán)必須是專職，不能(néng)兼任。專員(yuán)同樣需要(yào)有醫(yī)學、藥學、流行(xíng)病學或相關專業知識，接受過藥物(wù)警戒相關的培訓，熟悉法律法規和(hé)技術(shù)指導原則，但(dàn)目前對學曆沒有明(míng)确規定，所以也給我們醫(yī)藥學專業人(rén)員(yuán)提供了(le)不同的就業選擇。
結語
21世紀初，以“齊二藥”事件為(wèi)代表的一(yī)系列重大藥害事件考驗着我國(guó)的藥品監管體系，也将藥品上(shàng)市後的風(fēng)險擺到了(le)措手不及的藥企面前，社會公衆對藥品安全的要(yào)求上(shàng)升到了(le)前所未有的高度。
我國(guó)是用藥大國(guó)。1988年(nián)開(kāi)展藥品不良反應監測工(gōng)作(zuò)，1998年(nián)3月加入WHO國(guó)際藥品監測合作(zuò)計劃并開(kāi)始履行(xíng)成員(yuán)國(guó)定期向WHO國(guó)際藥品監測合作(zuò)中心(UMC)報送藥品不良反應報告的義務。2001年(nián)修訂的《藥品管理法》規定我國(guó)實行(xíng)品不良反應報告制度并相繼出台了(le)配套法規，但(dàn)制藥企業的參與度不高。2018年(nián)上(shàng)市許可(kě)持有人(rén)制度的實施，包括制藥企業在內(nèi)的相關利益主體，作(zuò)為(wèi)藥品的研發或生産者，對藥品質量和(hé)安全負有主體責任，關注點不再隻是藥品生産過程的質量控制，還有藥品使用中的風(fēng)險監測及其控制。從(cóng)藥品不良反應監測到藥物(wù)警戒，藥品從(cóng)業者必須提升理念、更新知識，以适應時(shí)代和(hé)法規的要(yào)求。