中國(guó)創新藥曾經的繁榮景象，很(hěn)大程度上(shàng)是"僞創新藥"或者說"me-worse"藥物(wù)的繁榮。
在資本追逐創新藥概念的時(shí)候，打着創新藥旗号的"me-too"甚至"me-worse"藥物(wù)，快(kuài)速融資，快(kuài)速啓動臨床試驗，公司快(kuài)速啓動IPO，快(kuài)速變現，團隊開(kāi)心，資本滿意，譜寫了(le)一(yī)個又一(yī)個“新藥”傳奇和(hé)造富神話。
但(dàn)是，靶點紮堆、重複建設、僞創新橫行(xíng)，是這(zhè)種模式給行(xíng)業必然的結果，也是這(zhè)輪醫(yī)藥資本寒冬必然到來的底層邏輯。
Biotech融資難度呈指數(shù)級增加，新藥企業IPO大面積淤塞，裁員(yuán)、砍管線、賣工(gōng)廠都(dōu)已經不再是行(xíng)業新聞
。沒有人(rén)知道(dào)這(zhè)輪寒冬何時(shí)會結束。
但(dàn)是有一(yī)點是肯定的：隻有将劣質資産徹底出清，才有可(kě)能(néng)迎來行(xíng)業下(xià)一(yī)個春天。
而劣質資産的出清，不僅有賴于行(xíng)業自(zì)我的調節和(hé)淨化，還有賴于監管規則的進一(yī)步升級與完善。
另一(yī)方面，相比于此前曆次的臨床試驗指導性文件，這(zhè)次發布的指導原則，将參照藥物(wù)的對比要(yào)求，提升到了(le)一(yī)個前所未有的高度。
2022年(nián)底，CDE發布《新藥獲益-風(fēng)險評估指導原則》，其中規定：使用陽性對照時(shí)，需要(yào)确保與已批準的可(kě)選擇療法相比，該藥沒有不可(kě)接受的獲益/風(fēng)險，或該藥相較現有療法更有效。
這(zhè)次的指導原則，進一(yī)步提出：建議(yì)在結合患者體驗數(shù)據，選擇當前臨床實踐中最佳且可(kě)及的治療的基礎上(shàng)， 關注其他(tā)可(kě)用治療， 評估未來一(yī)段時(shí)間(jiān)內(nèi)治療需求的動态變化，前瞻性地(dì)選擇對照組。
也就是說，僅僅與已經獲批的最佳治療方案對比，已經不再是金(jīn)标準了(le)，最好要(yào)“前瞻性”地(dì)選擇未來一(yī)段合理長(cháng)度的時(shí)間(jiān)內(nèi)，可(kě)能(néng)獲批的最佳療法。
舉個例子，某藥物(wù)A在當年(nián)3月遞交臨床試驗申請(qǐng)，此時(shí)，有同适應症藥物(wù)B有希望在3-6個月內(nèi)獲批，這(zhè)個時(shí)候，藥物(wù)A選用什麽藥物(wù)作(zuò)為(wèi)參照組，就是一(yī)個值得思考的問(wèn)題，按照最新的指導原則，很(hěn)有可(kě)能(néng)就要(yào)求和(hé)藥物(wù)B進行(xíng)對比。
如(rú)此設計的最根本原因，是“以患者為(wèi)中心”，切實保障對照組的患者充分治療的權益。類似的反面案例，在真實臨床環境中，就發生過。
2020年(nián)，某PD-L1/CTLA-4雙抗啓動臨床試驗，适應症是鱗狀非小細胞肺癌，選擇的方案是和(hé)"雙抗聯合化療 vs 安慰劑聯合化療"。
但(dàn)是在當時(shí)，國(guó)內(nèi)已經有多款PD-1單抗獲批，并且覆蓋了(le)鱗狀非小細胞肺癌這(zhè)個适應症。
此時(shí)入組的患者，如(rú)果進入到對照組，顯然是一(yī)種極大的不公平，而這(zhè)種缺乏前瞻性的設計，也給臨床試驗最終帶來了(le)極大的麻煩。
簡單來說就是：對于分配到對照組的患者來說，不可(kě)能(néng)為(wèi)了(le)配合臨床試驗而放着更好的新藥PD-1不用，任由病情發展。
于是，對照組的患者在接受"安慰劑+化療"治療之後，如(rú)果病情出現惡化，相當一(yī)部分患者選擇繼續使用其他(tā)新藥(比如(rú)PD-1單抗)進行(xíng)治療。所以，該藥企原本信心滿滿地(dì)以為(wèi)，“雙抗+化療”組合可(kě)以妥妥打敗“安慰劑+化療”組合，但(dàn)是随着臨床治療格局的發展，實際的對手竟然是“PD-1+化療”。在今年(nián)預期的臨床揭盲中，該臨床試驗最終被發現"OS暫未達到統計學顯著性差異"，揭盲時(shí)間(jiān)不得不延期，最後如(rú)何收場，暫未可(kě)知。對于患者的這(zhè)種行(xíng)為(wèi)，本次CDE出台的指導原則，給予了(le)充分的支持：若在臨床試驗開(kāi)展過程中，目标适應症的标準治療發生變化，應及時(shí)告知受試者，保障受試者充分了(le)解其它可(kě)選擇的治療手段，
并保障受試者自(zì)主選擇是否退出試驗的權利。每一(yī)個患者的生命都(dōu)是寶貴的，沒有人(rén)有義務為(wèi)了(le)你的臨床試驗而放棄更好的治療機會。此次的指導原則，如(rú)果最終得以在臨床試驗中實施，對于"First-in-class"類的新藥來說，臨床開(kāi)發的難度進一(yī)步增大，藥企立項的謹慎度将進一(yī)步提高。對于沒有實質療效提升的"me-too"類藥物(wù)來說，其生存空間(jiān)更是被進一(yī)步壓縮：僅僅和(hé)模仿對象進行(xíng)比對已經不夠了(le)，你還要(yào)考慮打敗基于新靶點或者新技術(shù)的競品，投機或者說“偷雞”的可(kě)能(néng)性幾乎不存在了(le)。創新藥行(xíng)業的劣質資産出清，有望加速！