本文由ChemNews原創在“ 化學科訊”公衆号上(shàng)發表
快(kuài)速進行(xíng)化學合成而無需繁瑣的手動操作(zuò)的願望一(yī)直以來驅動着自(zì)動化化學合成器的發展。近日，國(guó)際頂級期刊《自(zì)然》報道(dào)了(le)來自(zì)德國(guó)波茨坦馬克斯-普朗克膠體與界面研究所Chatterjee的最新成果：自(zì)動化徑向合成儀，這(zhè)種全自(zì)動儀器能(néng)夠進行(xíng)線性和(hé)彙聚式合成，并且不需要(yào)在不同過程之間(jiān)進行(xíng)手動重新配置，同一(yī)反應器可(kě)以在一(yī)個連續的過程中以不同的溫度使用，能(néng)夠靈活地(dì)用于藥品和(hé)其他(tā)化學品的生産。

一(yī)種用于徑向合成的自(zì)動化機器

常規化學合成是“分批”（在燒瓶中）進行(xíng)的，需要(yào)化學家進行(xíng)多次手動幹預，包括準備、運行(xíng)和(hé)停止每個反應，并分離出所需的産物(wù)。相比而言，流動化學可(kě)以提高合成路線的産率，并且提高涉及危險成分時(shí)的安全性。通(tōng)常，流動化學将多個反應器單元串聯以進行(xíng)多步合成。但(dàn)這(zhè)種方式對于每個新的目标分子，必須重新配置流動化學平台的反應器尺寸和(hé)溫度。 

圖1線性、徑向、環狀流動合成系統

徑向合成儀工(gōng)作(zuò)原理

Chatterjee及其同事的徑向合成器旨在克服這(zhè)一(yī)問(wèn)題。徑向合成器由四個部分組成：溶劑和(hé)試劑輸送系統（RDS），中央交換站（CSS），備用模塊（SM）和(hé)收集容器(CV)。整個系統使用氮氣加壓，溶液流量由RDS的兩個流量控制器控制，或者由合成器（RDS和(hé)SM）的三個質量流量控制器控制。

a 徑向合成器由四個部分；b 設備照片；c 溶液流過儀器的六種路徑。比如(rú)R-C是指從(cóng)（R）DS開(kāi)始并在收集容器（CV）中結束的溶液。

系統中央交換站的主控制器使用16通(tōng)閥将試劑導向周圍的不同反應器模塊，這(zhè)些模塊在中央交換站周圍呈放射狀排列，這(zhè)樣合成中的每個反應都(dōu)可(kě)以獨立在最佳條件下(xià)進行(xíng)。中央交換站配備了(le)在線紅(hóng)外(wài)（IR）監測和(hé)1H /19F-NMR系統，每個反應器的流出物(wù)返回中心集線器進行(xíng)在線分析，然後分配到下(xià)一(yī)合成步驟，該步驟可(kě)以在同一(yī)反應器單元中，也可(kě)以在不同的反應器中。每個反應重複此過程，直到合成目标分子為(wèi)止。

該系統既可(kě)以進行(xíng)線性合成也可(kě)以進行(xíng)彙聚合成，不需要(yào)在不同的合成過程之間(jiān)進行(xíng)重新配置。同一(yī)反應器可(kě)以在一(yī)個連續的過程中以不同的溫度使用。通(tōng)過R–R或S–R路徑存儲穩定的中間(jiān)體可(kě)以實現收斂和(hé)線性合成，以及在路線開(kāi)發過程中優化後續步驟的能(néng)力。可(kě)以在同一(yī)台儀器上(shàng)輕松比較不同的合成方法，使用溶劑輸送系統通(tōng)過在線稀釋試劑來篩選濃度以加速優化。

徑向合成儀用于藥物(wù)及化合物(wù)庫的合成

作(zuò)者使用分别使用線性和(hé)彙聚式合成方法對抗驚厥藥蘆丁酰胺進行(xíng)了(le)合成。對于彙聚式合成，在優化中最終的銅催化的環加成反應之前，要(yào)求對疊氮化物(wù)2和(hé)酰胺4的合成進行(xíng)兩次獨立的優化。三步反應均在合成器中完成溶劑、化學計量、濃度、溫度、催化劑和(hé)停留時(shí)間(jiān)的篩選。使用R–C路徑優化了(le)C1和(hé)C2步驟，通(tōng)過流動在線IR監測轉化，并通(tōng)過離線分析樣品确定産率。疊氮化物(wù)2和(hé)酰胺4在進行(xíng)環加成之前，分别将它們合成并存儲在RDS和(hé)備用模塊中。完成環加成優化後，按照R–R，R–S，S–C路徑執行(xíng)了(le)三步合成。蘆丁酰胺在反應開(kāi)始後的五分鐘(zhōng)內(nèi)結晶，過濾和(hé)洗滌以70％的收率提供純的蘆丁酰胺。

直接合成蘆丁酰胺

當可(kě)以在一(yī)種儀器上(shàng)使用多種合成路線時(shí)，可(kě)以輕松獲得目标化合物(wù)的衍生物(wù)。

合成蘆丁酰胺衍生物(wù)庫

通(tōng)過添加420 nm光(guāng)反應器模塊，研究人(rén)員(yuán)完成了(le)鎳/ 光(guāng)協同催化的C-N交叉偶聯。

開(kāi)啓基于Internet服務模型的化學時(shí)代

徑向合成自(zì)動化系統确保了(le)反應的可(kě)重複性，隻要(yào)輸入相同質量的物(wù)料，給定的合成指令将在另一(yī)個相同系統上(shàng)以完全相同的方式執行(xíng)。自(zì)動化系統還可(kě)以用于生成反應數(shù)據，例如(rú)所用的試劑，産率和(hé)條件，以便在有機化學中進行(xíng)機器學習。但(dàn)該系統也存在一(yī)些挑戰，比如(rú)在處理固體試劑或反應過程中形成的固體時(shí)，可(kě)以通(tōng)過攪拌反應容器将固體懸浮在漿液中，但(dàn)是漿液通(tōng)過管或閥門會導緻堵塞。另一(yī)個問(wèn)題是如(rú)何實現純化，分離和(hé)分析程序的無縫整合。

Seeberger說：“通(tōng)過徑向合成，我們可(kě)以在很(hěn)大程度上(shàng)消除化學過程中的手工(gōng)工(gōng)作(zuò)。未來，化學反應将很(hěn)快(kuài)像Internet服務一(yī)樣進行(xíng)操作(zuò)，你隻需在計算機前就可(kě)以遠程控制化學實驗。這(zhè)将使我們能(néng)夠測試更多的物(wù)質和(hé)反應，收集更多，更可(kě)靠的數(shù)據。” 反過來，這(zhè)可(kě)能(néng)有助于化學中的大數(shù)據分析。随着硬件的成熟，重點将轉移到開(kāi)發化學合成所需的控制和(hé)人(rén)工(gōng)智能(néng)基礎架構，使化學家無需執行(xíng)常規程序，從(cóng)而使他(tā)們可(kě)以專注于發現新的化學。

近兩年(nián)，人(rén)工(gōng)智能(néng)在材料、化學、物(wù)理等領域的研究上(shàng)展現出巨大優勢，從(cóng)“化學AlphaGo”到"Chemputer”，人(rén)工(gōng)智能(néng)正在引領基礎科研的“後現代化”。在AI2.0時(shí)代，把握人(rén)工(gōng)智能(néng)技術(shù)不僅意味着科研效率的提升，更意味着科研“彎道(dào)超車”機遇的到來。“

 

參考資料：Sourav Chatterjee et al. Automated radial synthesis of organic molecules, Nature (2020). DOI: 10.1038/s41586-020-2083-5