本文由1℃原創，在“新浪醫(yī)藥”公衆号上(shàng)發表
肺癌嚴重威脅人(rén)類健康，《癌症臨床雜(zá)志》數(shù)據顯示，2018年(nián)，全球肺癌新發病例約210萬，死亡病例約180萬，東歐、東亞、西(xī)歐、南歐、北美等地(dì)區(qū)肺癌負擔尤其重。

主要(yào)癌症發病率和(hé)死亡率

 

Bray F, et al. CA Cancer J Clin. Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. 2018;68(6):394–424.
肺癌在全球各個地(dì)區(qū)發病率

 

Bray F, et al. CA Cancer J Clin. Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. 2018;68(6):394–424.

以EGFR、ALK、ROS1為(wèi)代表的靶向治療是非小細胞治療劃時(shí)代的進步，靶向化療驅動精準人(rén)群臨床獲益；以可(kě)瑞達為(wèi)代表的腫瘤免疫療法則革新了(le)無驅動基因突變非小細胞肺癌患者的治療方案。c-Met靶向治療将會是繼EGFR、ALK、ROS1、PD-(L)1後非常重要(yào)的一(yī)類創新療法。
2020年(nián)03月25日，Merck KGaA 開(kāi)發的c-Met選擇性抑制劑Tepmetko® (Tepotinib) 在日本率先獲批上(shàng)市，是首個獲批MET 14外(wài)顯子的跳(tiào)躍突變的非小細胞肺癌。本文将會簡述c-Met基因功能(néng)、Tepotinib的關鍵臨床數(shù)據以及c-Met靶點相關最值得關注的研發管線。

一(yī)．c-Met的發現與作(zuò)用：c-Met在組織正常發育和(hé)腫瘤進展中發揮關鍵作(zuò)用

c-Met靶點及其關鍵進展

 

DOI: 10.1016/j.jtho.2016.10.014

1980s中期，mesenchymal epithelial transition factor receptor （MET, c-Met）首次被發現，1990s發現c-Met突變與肺癌的關聯，并在後續逐步闡明(míng)c-Met基因重排、擴增、突變以及上(shàng)調表達與肺癌患者臨床獲益關聯。

c-Met靶點生理功能(néng)與調節：c-Met在組織正常發育和(hé)腫瘤進展中發揮關鍵作(zuò)用

c-Met位于染色體7q21–q31，21個外(wài)顯子組成，蛋白産物(wù)是c-MET酪氨酸激酶受體。c-MET蛋白的胞外(wài)區(qū)是配體識别部位，由三種類型的結構域組成：1、Sema結構域；2、PSI結構域，由4個富胱氨酸序列構成；3、IPT結構域。

c-MET的配體是肝細胞生長(cháng)因子（human hepatocyte growth factor, HGF）。HGF/c-MET是一(yī)個複雜(zá)又獨特的信号通(tōng)路，HGF與c-MET的Sema域結合使c-MET發生二聚、酪氨酸磷酸化，激活衆多下(xià)遊信号通(tōng)路，如(rú)PI3K-Akt、Ras-MAPK、STAT和(hé)Wnt/β-catenin等，從(cóng)而發揮其促細胞增殖、細胞生長(cháng)、細胞遷移、侵襲血管及血管生成等效應，在組織正常發育和(hé)腫瘤進展中發揮關鍵作(zuò)用。

 

An overview of the c-MET signaling pathway

二．HGF/c- MET信号通(tōng)路異常的3種常見(jiàn)形式

c-MET重排(rearrangement)、激活突變(mutation)和(hé)基因擴增(amplification)；

c-MET蛋白的上(shàng)調表達(overexpression)；

配體依賴的c-MET蛋白持續激活。

 

The pathobiology of METex14 alterations and MET amplification;doi: 10.1016/j.jtho.2016.10.014

MET: 約3%非小細胞肺癌患者存在14外(wài)顯子的跳(tiào)躍突變，約2%存在基因擴增

 

static/file/2020_JPMConf_US_final_combined_presentation.pdf

MET 14外(wài)顯子編碼部分的juxtamembrane域，包含Y1003和(hé)c-Cbl E3泛素連接酶結合位點。當發生MET 14外(wài)顯子跳(tiào)躍突變時(shí)，Y1003和(hé)c-Cbl的結合位點缺失，從(cóng)而導緻受體泛素化降低(dī)，使MET持續激活。

 

doi:10.1200/jco.2015.64.2777

c- MET擴增與EGFR抑制劑耐藥：緊密關聯

 

doi:10.1038/s41416-019-0573-8

c-MET擴增可(kě)能(néng)引起EGFR多激酶抑制劑的耐藥，一(yī)種原因可(kě)能(néng)是c-MET擴增導緻EGFR非依賴的HER3以及下(xià)遊PI3K/AKT通(tōng)路的旁路途徑激活。c-MET擴增與EGFR多激酶抑制劑耐藥具有潛在關聯。

c- MET擴增在奧希替尼耐藥突變中的比例：一(yī)線7-15%，二線5-50%

 

doi:10.1038/s41416-019-0573-8

三．全球首個c-Met選擇抑制劑：Tepmetko® (Tepotinib)

2020年(nián)03月25日，全球首個c-Met選擇性抑制劑Tepmetko® (Tepotinib) 在日本率先獲批上(shàng)市，首個獲批适應症為(wèi)MET 14外(wài)顯子的跳(tiào)躍突變的非小細胞肺癌。

ASCO 2019：Tepotinib能(néng)給MET 14外(wài)顯子跳(tiào)躍突變患者帶來顯著獲益

Tepotinib的關鍵臨床試驗數(shù)據

 

1 J. Wolf et al., Capmatinib (INC280) in METΔex14-mutated advanced non-small cell lung cancer (NSCLC): Efficacy data from the phase II GEOMETRY mono-1 study, presented at ASCO 2019; 2 P. Paik et al., Phase II study of tepotinib in NSCLC patients with METex14 mutations, presented at ASCO 2019; *Data not reported in the oral presentation. Manually calculated from 1 CR, 18 PRs in Cohort 5b (1st line) and 28 PRs in Cohort 4 (+2nd line).

從(cóng)Met 14外(wài)顯子的跳(tiào)躍突變到Met擴增，從(cóng)非小細胞肺癌到肝細胞癌

 

static/file/2020_JPMConf_US_final_combined_presentation.pdf

四．c-Met最值得關注的幾個管線：JNJ-6372可(kě)使EGFR T790M | C797S患者獲益
靶向c-Met目前有幾類比較重要(yào)的管線：1、c-Met多激酶抑制劑，如(rú)輝瑞克唑替尼；2、c-Met選擇抑制劑，如(rú)本文的Tepotinib；3、c-Met生物(wù)大分子藥物(wù)，telisotuzumab vedotin (抗體偶聯藥物(wù))，JNJ-6372 (雙特異性抗體)。

上(shàng)面提到的3類藥物(wù)中，強生開(kāi)發的一(yī)款靶向c-Met| EGFR的雙特異性抗體JNJ-6372非常值得關注，JNJ-6372能(néng)夠給奧希替尼突變患者帶來臨床獲益，JNJ-6372首個臨床試驗初步數(shù)據顯示：1、具有良好耐受性；2、奧希替尼耐藥患者仍對JNJ-6372有響應。

 

https://johnsonandjohnson.gcs-web.com/static-files/45018ca0-f7ac-4296-b015-599488882bd3

Tepotinib領先諾華成為(wèi)全球首個獲批上(shàng)市的c-Met選擇抑制劑，本文借Tepotinib，簡單介紹了(le)c-Met發現與正常生理作(zuò)用，闡明(míng)c-Met基因重排、擴增、突變以及上(shàng)調表達與肺癌患者臨床獲益關聯，c-Met 在多個瘤種中有表達 (該部分未詳細介紹)，c-Met靶向治療将會是繼EGFR、ALK、ROS1、PD-(L)1後非常重要(yào)的一(yī)類創新療法。同時(shí)，c-Met擴增與一(yī)代、二代/三代EGFR抑制劑耐藥息息相關，在臨床開(kāi)發階段的雙抗JNJ-6372是一(yī)個非常值得關注的産品，JNJ-6372能(néng)給3代EGFR抑制劑耐藥患者帶來臨床獲益，該産品的開(kāi)發進展未來将會是一(yī)個重要(yào)的關注方向。