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作(zuò)者：Walter
導言：随着新冠肺炎掀起軒然大波，全球死亡人(rén)數(shù)已達92391人(rén)，仍呈現恐怖的直線上(shàng)升趨勢，國(guó)外(wài)驚恐的群衆對待這(zhè)場“瘟疫“的解藥有如(rú)期盼神迹降臨。但(dàn)是藥物(wù)研發從(cóng)來不能(néng)一(yī)蹴而就，前段時(shí)間(jiān)被奉為(wèi)“人(rén)民的希望”的瑞德西(xī)韋就是針對埃博拉病毒、研發了(le)13年(nián)但(dàn)最終無效的藥物(wù)，關于其治療新冠病毒的安全性、療效的定論還遙遙無期。在新藥“遠水不解近渴”的情況下(xià)，中國(guó)學者決定另辟蹊徑：老(lǎo)藥新用！

4月9日，Nature加速發表了(le)中科院上(shàng)海(hǎi)藥物(wù)所、清華大學和(hé)上(shàng)海(hǎi)科技大學的三位大牛蔣華良院士、饒子和(hé)院士和(hé)楊海(hǎi)濤研究員(yuán)團隊的重要(yào)工(gōng)作(zuò)。研究者鎖定COVID-19的新靶點Mpro蛋白酶，通(tōng)過結構輔助藥物(wù)設計、計算機虛拟篩選和(hé)高通(tōng)量篩選手段，在FDA批準的已上(shàng)市和(hé)臨床實驗藥物(wù)中發現鎮痛「老(lǎo)藥」依布硒啉對Mpro具有o強烈的結合能(néng)力，并在細胞實驗中展現出優異的抗病毒效果。

COVID-19的基因組由大約30000個核苷酸組成，其重組酶編碼的兩個重疊多蛋白，pp1a和(hé)pp1b，是病毒的複制和(hé)轉錄所必需的；長(cháng)度為(wèi)33.8 kDa的主要(yào)蛋白酶Mpro所介導這(zhè)兩個多蛋白11個位點以上(shàng)的水解和(hé)斷裂，釋放出一(yī)系列功能(néng)各異的多肽，以維系病毒的生命活動。鑒于Mpro與人(rén)類蛋白的低(dī)同源性，不像ACE2酶在那(nà)樣人(rén)體廣泛表達， 靶向Mpro蛋白酶似乎是不會誤傷人(rén)體細胞的、病毒特異性的可(kě)靠的抗病毒手段。

COVID-19 Mpro蛋白酶與N3結合物(wù)晶體結構

在此前的研究中，研究者通(tōng)過計算機輔助設計了(le)多種冠狀病毒Mpro蛋白酶的抑制劑，N3。通(tōng)過衍射電鏡觀察結合物(wù)的晶體結構，研究者發現COVID-19與Mpro抑制劑能(néng)牢固、不可(kě)逆地(dì)結合，這(zhè)和(hé)N3與SARS-CoV的底物(wù)結合口袋和(hé)結合方式十分相似，提示該位點可(kě)能(néng)是抗冠狀病毒的廣譜靶點。

不同冠狀病毒底物(wù)結合口袋

接着，研究者們在約10000個已批準藥物(wù)、臨床實驗藥物(wù)、候選化合物(wù)和(hé)天然産物(wù)中進行(xíng)高通(tōng)量篩選，并限定适合成藥的條件為(wèi)半數(shù)有效劑量IC50為(wèi)0. 67 to 21.4 μM ，最終确定了(le)6個潛在的候選藥物(wù)，其中戒酒藥雙硫侖（disulfiram）和(hé)抗腫瘤藥卡莫氟（carmofur）為(wèi)FDA批準藥物(wù)，而依布硒啉（ebselen）、紫草醌（shikonin）、tideglusib、PX-12和(hé)TDZD-8為(wèi)臨床和(hé)臨床前實驗藥物(wù)。其中，依布硒啉的Mpro蛋白酶抑制效果最強。

不同先導藥物(wù)對COVID-19 Mpro蛋白酶的抑制效果

依布硒啉谷是一(yī)種具有谷胱甘肽過氧化酶活性的小分子有機硒化合物(wù)，自(zì)20世紀80年(nián)代以來，其在炎症、聽力丢失以及中風(fēng)、雙向情感障礙和(hé)遺傳性運動神經元疾病中的作(zuò)用先後被解鎖。依布硒啉位于美國(guó)國(guó)立衛生院（NIH）下(xià)屬的臨床藥物(wù)庫中，其人(rén)體安全性已被多次證明(míng)，囿于種種原因沒能(néng)成功上(shàng)市，因此抗新冠病毒可(kě)能(néng)成為(wèi)它的新使命。

最後，研究者對COVID-19感染的Vero細胞施用依布硒啉，發現其在濃度為(wèi)10 nM時(shí)便顯示出強大的抗病毒作(zuò)用。依布硒啉能(néng)穿透細胞膜以攻擊病毒，與N3相比，其半數(shù)有效時(shí)所需劑量更低(dī)，還具有抗炎、抗氧化和(hé)細胞保護作(zuò)用，考慮到它已經通(tōng)過了(le)臨床一(yī)期實驗，在抗COVID-19方面具有無與倫比的優勢和(hé)前景。

依布硒啉和(hé)N3的抗病毒活性 

研發新藥通(tōng)常需要(yào)十數(shù)年(nián)時(shí)間(jiān)以及數(shù)以億計的金(jīn)錢(qián)，其中傳統的生物(wù)實驗更添一(yī)份繁冗而嚴格的評價過程，因此在如(rú)此緊迫的情勢下(xià)研制出抗COVID-19的新藥幾乎是天方夜譚。中國(guó)院士帶領的一(yī)批學者采用最新的計算機輔助藥物(wù)設計和(hé)篩選的手段，摒棄熱(rè)點ACE2，發掘新靶點Mpro蛋白酶，并成功地(dì)篩選出6個能(néng)直接用于人(rén)體的化合物(wù)，尤其提出“種子選手”依布硒啉。這(zhè)一(yī)發現堪稱壯舉，猶如(rú)為(wèi)驅散世界疫情的陰霾率先點燃了(le)一(yī)把火(huǒ)炬，是真正的“人(rén)民的希望”！

 

參考文獻：

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