本文為(wèi)找藥寶典公衆号原創文章(zhāng)
前言
近期，肺癌靶向治療進展非常迅速，無論是國(guó)內(nèi)或國(guó)外(wài)，有不少(shǎo)高效的靶向藥接連提交上(shàng)市申請(qǐng)，并且有些藥也以光(guāng)速獲批上(shàng)市。随着新藥猛進，肺癌靶向治療又迎來了(le)新一(yī)波的巅峰，藥物(wù)靶點涵蓋EGFR,ALK,MET,KRAS,RET，一(yī)起來看(kàn)看(kàn)這(zhè)些新型藥物(wù)。
一(yī)、EGFR
1、TAK-788：治療EGFR20ins獲得突破性藥物(wù)資格！
EGFR20ins用現有的靶向藥治療效果并不理想，所幸新藥研發迅速。2020年(nián)04月27日，武田制藥公司宣布，美國(guó)FDA已授予其在研EGFR/HER2抑制劑TAK-788（Mobocertinib）突破性療法認定，用于治療接受含鉑化療期間(jiān)或之後病情進展的EGFR20插入突變的非小細胞肺癌（NSCLC）患者。
在劑量探索研究中，TAK-788治療EGFR/HER2 20ins及EGFR罕見(jiàn)突變NSCLC總人(rén)群的ORR（客觀緩解率）為(wèi)34.78%。無論既往是否接受過TKI或免疫治療，TAK-788都(dōu)可(kě)以展現出療效。最終确定的2期标準劑量（同時(shí)也是最大耐受劑量）為(wèi)160mg每天一(yī)次，口服。
在隊列擴展研究中，28例可(kě)供評估的EGFR 20外(wài)顯子插入突變經治NSCLC患者，ORR為(wèi)43%，中位PFS（無進展生存期）為(wèi)7.3月。在不同EGFR20ins亞組突變患者中，都(dōu)可(kě)以觀察到療效。
2、阿美替尼：首個上(shàng)市的國(guó)産第三代EGFR-TKI
2020年(nián)3月18日，江蘇豪森藥業集團研發的三代EGFR靶向藥阿美替尼獲得國(guó)家藥監局批準上(shàng)市，用于既往EGFR-TKI治療進展且T790M陽性的晚期NSCLC患者的治療。該适應症獲批是基于APOLLO II期研究。給今年(nián)AACR大會更新的最新數(shù)據，該研究共分析了(le)244例患者，其中23例患者評估了(le)腦轉移療效。
結果顯示，總人(rén)群的ORR為(wèi)68.9%，DCR為(wèi)93.4%，中位PFS為(wèi)12.3個月，中位DOR為(wèi)12.4個月。腦轉移療效評估，ORR為(wèi)60.9%，DCR為(wèi)91.3%，中位PFS為(wèi)10.8個月，中位DOR為(wèi)11.3個月。從(cóng)瀑布圖來看(kàn)，總人(rén)群及腦轉移亞群的療效相似。
3、JNJ-372：治療20ins獲得FDA授予突破性療法
2020年(nián)3月11日，美國(guó)強生公司官網公布，其在研藥物(wù)JNJ-6372獲得FDA授予突破性療法認定，用于治療攜帶20外(wài)顯子插入突變（20ins）的EGFR陽性轉移性非小細胞肺癌(NSCLC)患者，這(zhè)些患者既往接受過鉑類化療且進展。這(zhè)是基于、第一(yī)階段試驗(NCT02609776)的結果的支持。1期研究納入了(le)108例經治的EGFR突變（包括敏感突變、20ins及其他(tā)罕見(jiàn)突變）晚期NSCLC患者，接受JNJ-372治療。
結果亮眼，在後線治療中，ORR達到了(le)30%之高，并且療效遍及各種EGFR亞型。這(zhè)些患者包括C797S突變，MET擴增，既往對奧希替尼耐藥。
另外(wài)，JNJ-372對EGFR20 ins還有起效。20ins亞組分析中，DCR居然達到100%！ORR為(wèi)30%（其中2例是波奇替尼耐藥的患者）。如(rú)此漂亮的數(shù)據給難治的20ins患者帶來新希望。
二、MET
1、Capmatinib：FDA獲批的首個MET抑制劑
Capmatinib為(wèi)諾華研發的MET高選擇性抑制劑。2020年(nián)5月6日，FDA加速批準Capmatinib用于治療MET14外(wài)顯子突變的非小細胞肺癌（NSCLC），比PDUFA日期提前了(le)3個月。Capmatinib成為(wèi)首個獲得FDA批準的MET抑制劑。在GEOMETRY II期研究中，納入了(le)MET 14 跳(tiào)躍突變或MET擴增的晚期NSCLC患者，接受Capmatinib進行(xíng)治療。隊列4（經治的患者，2/3線）研究結果顯示，BIRC評估的ORR為(wèi)40.6%，DCR為(wèi)78.3%，中位DOR為(wèi)9.72個月；研究者評估的ORR為(wèi)42%，DCR為(wèi)76.8%。
對于初治的患者（隊列5b），BIRC評估的ORR為(wèi)67.9%，DCR為(wèi)96.4%，中位DOR為(wèi)11.14個月；研究者評估的ORR為(wèi)60.7%，DCR為(wèi)96.4%。
對于13例出現腦轉移的MET 14突變患者，顱內(nèi)ORR達到了(le)54%（BIRC評估，7/13），其中4例所有腦轉移竈都(dōu)完全緩解，達到CR。
2、Tepotinib：日本上(shàng)市，全球首款MET抑制劑
2020年(nián)3月25日，日本厚生勞動省（MHLW）已批準tepotinib用于治療攜帶MET14号外(wài)顯子（MET ex14）跳(tiào)躍突變的晚期NSCLC患者。FDA也已經授予tepotinib突破性療法認定。該批準是基于ASCO 2019會議(yì)上(shàng)公布的正在進行(xíng)的VISION II期試驗初步數(shù)據。
研究中患者分别納入2個隊列：MET 外(wài)顯子14跳(tiào)過突變的患者和(hé) MET 擴增。在MET 外(wài)顯子14跳(tiào)躍突變隊列中，有73名患者的療效可(kě)評估，經液體活檢發現的患者，總ORR為(wèi)50％，DCR為(wèi)66.7％，中位DOR為(wèi)12.4個月；經組織活檢中發現的患者，總ORR為(wèi)45.1％，DCR為(wèi)72.5％，DOR中位數(shù)為(wèi)15.7個月。
進一(yī)步分析了(le)不同治療線數(shù)的腫瘤緩解情況，可(kě)以看(kàn)出，無論是一(yī)線治療還是二線或三線治療，ORR都(dōu)可(kě)以達到40%-50%左右。緩解率并沒有随着治療線數(shù)的增加而降低(dī)，并且對于二線及以上(shàng)治療的患者，ORR均可(kě)以達到45%以上(shàng)，中位DOR則為(wèi)一(yī)年(nián)以上(shàng)甚至更長(cháng)。
經液體活檢鑒定為(wèi)腫瘤的患者中，中位PFS為(wèi)9.5個月，而經組織活檢鑒定為(wèi)腫瘤的患者為(wèi)10.8個月。兩組的中位DOR為(wèi)14.3個月。
三、ALK
1、勞拉替尼：三代ALK抑制劑在香港上(shàng)市
2020年(nián)2月，輝瑞公司開(kāi)發的三代ALK抑制劑勞拉替尼，在香港獲批用于治療克唑替尼治療進展後或至少(shǎo)一(yī)種ALK抑制劑治療進展後；或阿來替尼瑞替尼作(zuò)為(wèi)首個ALK抑制劑治療進展後的ALK陽性晚期NSCLC患者。勞拉替尼獲批是基于一(yī)項I/II期臨床試驗（B7461001）結果。在ALK隊列共分析了(le)215例患者，最新數(shù)據顯示勞拉替尼治療的總人(rén)群ORR達到48%。
2018年(nián)ASCO報道(dào)的亞組分析顯示：
（1）對于初治的ALK陽性NSCLC患者，ORR達到90%，DCR達到97%；
（2）既往使用過克唑替尼或者克唑替尼+化療的患者，ORR高達69%；
（3） 對于使用過2-3種ALK抑制劑外(wài)加化療的患者，勞拉替尼作(zuò)為(wèi)三線甚至五線藥物(wù)使用，ORR依然達到39%。
總之，無論之前使用過幾種TKI靶藥或化療，勞拉替尼作(zuò)為(wèi)保底治療的療效都(dōu)非常不錯。
不僅如(rú)此，勞拉替尼治療腦轉移的顱內(nèi)ORR高達60%，中位DOR（緩解持續時(shí)間(jiān)）為(wèi)19.5個月，為(wèi)ALK患者帶來強力且持久入腦的藥物(wù)。
2、布加替尼：在歐盟獲批一(yī)線，FDA也在審批該适應症
4月6日，武田宣布歐盟委員(yuán)會批準二代ALK-TKI布加替尼（brigatinib）新适應症，用于一(yī)線治療ALK+NSCLC患者。2月25日，該适應症也獲得了(le)FDA受理，并授予其優先評審資格。
布加替尼的一(yī)線适應症申請(qǐng)是基于ALTA-1L研究結果。該III期随機多中心試驗納入了(le)275例既往未接受過靶向治療的ALK陽性晚期NSCLC患者，接受布加替尼或一(yī)代ALK-TKI（靶向藥）克唑替尼治療。去年(nián)ESMO ASIA大會更新了(le)研究結果。布加替尼組的BIRC（獨立評審中心評估）中位PFS達到24個月，碾壓克唑替尼的11個月，翻了(le)超過一(yī)倍！研究者評估的PFS，布加替尼達到了(le)29.4個月，而克唑替尼隻有9.2個月。
重要(yào)的是，布加替尼入腦效果驚人(rén)。對于腦轉移患者，布加替尼組的BIRC中位PFS達到了(le)24個月，而克唑替尼隻有5.6個月。布加替尼的控腦能(néng)力明(míng)顯優于克唑。
四、KRAS
1、AMG510：突破KRAS困境，獲得孤兒藥資格
作(zuò)為(wèi)成功改寫曆史的首款KRAS抑制劑，安進公司的AMG510獲得了(le)FDA授予的治療KRASG12C突變陽性NSCLC和(hé)結直腸癌的孤兒藥資格。今年(nián)ASCO、WCLC和(hé)ESMO三大腫瘤會議(yì)上(shàng)，安進公司公布了(le)KRAS靶藥AMG510正在進行(xíng)的1期研究新數(shù)據。該研究評估了(le)AMG 510在先前治療過的KRAS G12C突變的實體瘤患者（包括結直腸癌，闌尾癌和(hé)NSCLC患者）中的安全性和(hé)療效。
NSCLC患者的總ORR為(wèi)48%，DCR為(wèi)96%。在13名接受劑量為(wèi)960 mg AMG 510的NSCLC患者中，ORR為(wèi)54%，DCR為(wèi)100%。
五、RET
1、BLU-667：首個國(guó)産RET抑制劑即将在國(guó)內(nèi)上(shàng)市，有效率可(kě)高達71%
Pralsetinib（BLU-667）是一(yī)種口服、強效且對RET融合和(hé)突變（含耐藥突變）具有高選擇性的RET抑制劑。近日，基石藥業也宣布了(le)該藥的I/II期試驗已完成中國(guó)最後一(yī)例的NSCLC患者入組，計劃在2020年(nián)下(xià)半年(nián)在國(guó)內(nèi)遞交新藥上(shàng)市申請(qǐng)。目前，BLU-667已經向FDA提交新藥上(shàng)市申請(qǐng)。
在2019ASCO公布的I/II期試驗數(shù)據中，有48例可(kě)評估療效的RET融合NSCLC患者（初治或經治）接受BLU-667治療。總ORR為(wèi)58%，DCR達到96%。既往做(zuò)過鉑類化療患者（n=35）的ORR為(wèi)60%，DCR為(wèi)100%。另外(wài)，初治患者的ORR為(wèi)71%（5/7）。中位DOR未達到，PFS和(hé)OS未達到，還有82%患者在用BLU-667治療。腦轉移療效方面，顱內(nèi)ORR為(wèi)78%（7/9），高效入腦。
2、LOXO-292：RET靶向新星，顱內(nèi)有效率高達91%！
2020年(nián)1月30日，禮來公司宣布其RET抑制劑selpercatinib（LOXO-292）已獲得美國(guó)FDA授予的優先審評資格，有望加速獲批治療攜帶RET融合陽性NSCLC晚期患者。
LOXO-292作(zuò)為(wèi)RET靶向藥，近期開(kāi)展了(le)全球首個RET選擇性抑制劑的III期研究。在前期LIBRETTO-001這(zhè)項1/2期研究中，納入了(le)RET融合的晚期NSCLC患者，使用LOXO292（Selpercatinib）進行(xíng)治療。結果顯示，總人(rén)群的ORR達到68%，DCR為(wèi)94%。對于腦轉移患者，ORR為(wèi)91%，DCR為(wèi)100%！可(kě)見(jiàn)，LOXO292不僅高效，入腦能(néng)力還非常強。中位DOR為(wèi)20.3個月，中位PFS為(wèi)18.4個月。療效非常持久。
将LOXO292與國(guó)産RET抑制劑BLU667（pralsetinib）進行(xíng)對比，兩者療效都(dōu)相當不錯。
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