早在古希臘時(shí)期，哲學家希波克拉底和(hé)柏拉圖就在探讨禁食的健康益處。近年(nián)來的研究發現，間(jiān)歇性禁食通(tōng)過對代謝(xiè)的重新布局，使得身體的能(néng)量供應從(cóng)葡萄糖轉換為(wèi)酮體，從(cóng)而帶來減輕體重、減少(shǎo)炎症等一(yī)系列健康收益。 此外(wài)，同樣以生成酮體為(wèi)目的的“網紅(hóng)”飲食方式——生酮飲食，也能(néng)取得與間(jiān)歇性禁食相似的效果。生酮飲食攝入的主要(yào)能(néng)量不再是碳水化合物(wù)，取而代之的是大量脂肪。這(zhè)樣一(yī)來，身體就會以脂肪代替葡萄糖作(zuò)為(wèi)能(néng)量供給，靠肝髒分解脂肪産生酮體，為(wèi)生命活動提供燃料。 現在，科學家發現禁食與生酮飲食的這(zhè)種特質，還能(néng)為(wèi)“癌症之王”胰腺癌的治療帶來新的希望！在今日最新上(shàng)線的《自(zì)然》論文中，加州大學舊(jiù)金(jīn)山(shān)分校Davide Ruggero教授帶領的團隊發現，在使用一(yī)種臨床試驗階段癌症新藥的同時(shí)通(tōng)過生酮飲食喂養，可(kě)以“餓死”小鼠體內(nèi)的腫瘤，讓胰腺癌停止生長(cháng)。 雖然禁食對代謝(xiè)的影響早已有所發現，但(dàn)一(yī)直以來，禁食信号如(rú)何在蛋白質組水平上(shàng)改變基因表達、從(cóng)而重塑代謝(xiè)，卻缺乏足夠的理解。在這(zhè)項研究中，Ruggero團隊首先發現，真核細胞翻譯起始因子4E（eIF4E）的磷酸化在禁食過程中被誘導。 自(zì)從(cóng)被發現以來，eIF4E磷酸化的生理功能(néng)始終是未知數(shù)。而最新研究揭示了(le)eIF4E如(rú)何改變身體代謝(xiè)，從(cóng)而在禁食以及生酮飲食期間(jiān)轉換為(wèi)消耗脂肪來供能(néng)。eIF4E磷酸化控制了(le)參與脂質分解代謝(xiè)以及酮體生成的基因翻譯。在禁食或生酮飲食期間(jiān)，eIF4E磷酸化會通(tōng)過特定的翻譯調控元件來調控肝髒中的信使RNA。相反，抑制eIF4E磷酸化則會損害禁食和(hé)生酮飲食引起的酮體生成。 有趣的是，研究還發現脂肪酸在這(zhè)個過程中扮演了(le)意想不到的角色。在禁食或生酮飲食期間(jiān)，遊離的長(cháng)鏈脂肪酸含量上(shàng)升，它們充當了(le)信号分子，激活了(le)營養傳感器——AMPK（腺苷酸活化蛋白激酶），AMPK進一(yī)步增強了(le)MNK（MAP激酶的相互作(zuò)用激酶）的磷酸化，而MNK又是eIF4E磷酸化的激酶。 到這(zhè)裏，一(yī)條由脂肪酸介導的完整信号通(tōng)路水落石出——AMPK-MNK-eIF4E軸調控着生酮過程，也将生酮與翻譯控制聯系了(le)起來。 在找到這(zhè)條信号通(tōng)路後，Ruggero教授意識到，這(zhè)些發現與癌症治療産生了(le)奇妙的聯系。此前Ruggero教授與合作(zuò)者共同開(kāi)發出了(le)一(yī)款癌症候選藥物(wù)——tomivosertib（eFT508）。這(zhè)種藥物(wù)分子目前仍在臨床試驗階段，其作(zuò)用原理是MNK1與MNK2抑制劑。科學家們試圖将eFT508用于胰腺癌治療，通(tōng)過阻斷eIF4E的生成，來阻止腫瘤生長(cháng)。然而，由于葡萄糖、碳水化合物(wù)可(kě)以維持能(néng)量供應，因此胰腺癌可(kě)以繼續生長(cháng)。 既然如(rú)此，通(tōng)過改變飲食策略、借助使用脂肪供能(néng)的生酮飲食，是否可(kě)以阻斷癌細胞的能(néng)量供應、提升eFT508的治療效果呢？ 在最新研究中，Ruggero團隊開(kāi)展了(le)小鼠實驗。研究團隊首先對小鼠采用生酮飲食，迫使胰腺腫瘤僅消耗脂肪，然後使用癌症藥物(wù)eFT508。在這(zhè)種情況下(xià)，藥物(wù)切斷了(le)癌細胞僅有的營養供應，腫瘤也縮小了(le)。 在此前的臨床試驗中，eFT508對人(rén)體的安全性已經得到證實。現在，最新研究揭示通(tōng)過eFT508與生酮飲食的聯用，能(néng)夠精确消除胰腺癌。 由此，這(zhè)項研究揭示了(le)胰腺癌的全新弱點，并且發現eIF4E磷酸化的抑制劑可(kě)以靶向這(zhè)一(yī)弱點，為(wèi)飲食幹預和(hé)小分子藥物(wù)的聯合療法提供了(le)理論基礎。研究團隊也推測，在胰腺癌之外(wài)，大多數(shù)其他(tā)癌症也具有各自(zì)的弱點，因此将來有望找到更多包含了(le)飲食策略的癌症精準治療策略。 參考資料：[1] Yang et al. Remodelling of the translatome controls diet and its impact on tumorigenesis. Nature (2024). https://doi.org/10.1038/s41586-024-07781-7[2] A ketogenic diet could improve the response to pancreatic cancer therapy. Retrieved Aug. 14, 2024 from https://www.eurekalert.org/news-releases/1054236
